1. Al decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, come modificato dal decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, sono apportate le seguenti modificazioni:

a) all'art. 7:

1) dopo il comma 3, è inserito il seguente:

"3-bis. Ai fini degli accertamenti di cui al presente articolo il Ministero della sanità - Dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza - può avvalersi del personale dell'Istituto superiore di sanità, dell'Istituto superiore per la prevenzione e la sicurezza sul lavoro, nonchè delle unità sanitarie locali, secondo le professionalità occorrenti.";

2) il comma 5 è sostituito dal seguente:

"5. Al personale che svolge gli accertamenti di cui al presente articolo è dovuto un compenso, comprensivo dell'indennità di missione, da stabilirsi con decreto del Ministro della sanità, di concerto con il Ministro del tesoro, da emanarsi entro e non oltre sessanta giorni dalla data di entrata in vigore del presente decreto.";

b) all'art. 8:

1) il comma 1 è sostituito dal seguente:

"1. Nessuna specialità medicinale può essere immessa in commercio senza aver ottenuto un'autorizzazione dal Ministero della sanità o un'autorizzazione comunitaria a norma del Regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio, del 22 luglio 1993";

2) al comma 2, alinea, tra le parole: "in commercio" e la parola: "deve", sono inserite le seguenti: ", che deve essere stabilito nel territorio comunitario,";

3) al comma 2, lettera e), sono aggiunte, in fine, le seguenti parole: "; se necessario, i motivi delle misure cautelative e di sicurezza da adottare per la conservazione del prodotto, per la sua somministrazione ai pazienti e per l'eliminazione dei residui, unitamente all'indicazione dei rischi potenziali che il prodotto presenta per l'ambiente.";

4) al comma 3, la lettera f) è sostituita dalla seguente:

"f) copia di ogni autorizzazione, ottenuta in un altro Stato membro dell'Unione europea o in un paese terzo, ad immettere in commercio il medicinale di cui trattasi, unitamente all'elenco degli Stati membri ove sia in corso l'esame di una domanda di autorizzazione; copia del riassunto delle caratteristiche del prodotto proposto dal richiedente oppure approvato dalle autorità competenti dello Stato membro; copia dell'etichetta proposta dal richiedente o approvata dalle autorità competenti dello Stato membro, nonchè, in caso di diniego dell'autorizzazione, sia in uno Stato membro che in un paese terzo, copia della documentazione dettagliata recante i motivi del diniego stesso. Le informazioni di cui alla presente lettera sono aggiornate regolarmente.";

5) al comma 4:

a) le parole: "I documenti previsti ai numeri 2 e 3" sono sostituite dalle seguenti: "I documenti previsti alle lettere b) e c)";

b) è aggiunto, in fine, il seguente periodo: "Ciascuno dei documenti previsti al comma 3, lettera c), deve comprendere la relazione di un esperto redatta e presentata in conformità di quanto previsto da disposizioni comunitarie.";

6) al comma 5, viene aggiunto, in fine, il seguente periodo: "Senza pregiudizio della normativa relativa alla tutela della proprietà industriale e commerciale, qualora sussistano particolari motivi di tutela della salute pubblica, riconosciuti dalla Commissione unica del farmaco, il disposto del presente comma si applica anche a specialità medicinali essenzialmente simili a un prodotto non ancora in commercio in Italia purchè già in commercio da almeno dieci anni in uno Stato membro dell'Unione europea.";

7) al comma 9 sono eliminate le parole: "o descritti nella letteratura scientifica presa a riferimento.";

c) l'art. 9 è sostituito dal seguente:

"Art. 9 (Procedura per il rilascio dell'autorizzazione). - 1. Fatto salvo quanto previsto dagli articoli 9-bis e 12-bis, il Ministero della sanità adotta le proprie determinazioni sulla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio entro il termine di duecentodieci giorni dalla presentazione della domanda stessa.

2. Quando il Ministero della sanità invita il richiedente a regolarizzare la domanda o ad integrare la documentazione, il termine di cui al comma 1 decorre dalla data in cui sono forniti i dati complementari richiesti.

3. Prima di concedere l'autorizzazione, il Ministero della sanità:

a) verifica la conformità della documentazione presentata dal richiedente alle disposizioni contenute nell'art. 8, attenendosi, nell'esame, ai criteri indicati nelle direttive e nelle raccomandazioni della Comunità europea;

b) accerta che il fabbricante sia in grado di produrre e controllare la specialità medicinale secondo i metodi descritti nella documentazione ai sensi dell'art. 8, comma 3, lettere a) e b);

c) può sottoporre la specialità medicinale, le relative materie prime ed eventualmente i prodotti intermedi o altri costituenti al controllo dell'Istituto superiore di sanità ai sensi del decreto legislativo 30 giugno 1993, n. 267, per accertare l'idoneità dei metodi di controllo impiegati dal fabbricante e descritti nella documentazione;

d) acquisisce il parere della Commissione unica del farmaco, la quale è tenuta, inoltre, a redigere, in conformità alla normativa comunitaria, una relazione di valutazione e a formulare eventuali osservazioni sul fascicolo per quanto riguarda i risultati delle prove analitiche, farmaco-tossicologiche e cliniche del medicinale interessato; la relazione di valutazione è aggiornata, su richiesta del competente Dipartimento del Ministero della sanità, dalla Commissione unica del farmaco ogniqualvolta pervengano nuove informazioni rilevanti ai fini della valutazione della qualità, sicurezza o efficacia del medicinale di cui trattasi.

4. Con il decreto di autorizzazione sono approvati le etichette, le quali devono recare, fra l'altro, anche il numero dell'autorizzazione, ed i fogli illustrativi dei medicinali, nonchè i riassunti delle caratteristiche del prodotto di cui all'art. 8, comma 3, lettera d).

5. Il Ministero della sanità trasmette all'Agenzia europea di valutazione dei medicinali (EMEA) copia dell'autorizzazione di cui al comma 4, corredata del riassunto delle caratteristiche del prodotto.

6. Il Ministero della sanità, su proposta dell'Istituto superiore di sanità, sentita la Commissione unica del farmaco ed il Consiglio superiore di sanità, adotta il programma annuale di controllo delle composizioni dei medicinali, la cui attuazione è affidata all'Istituto superiore di sanità.";

d) dopo l'art. 9 è inserito il seguente articolo:

"Art. 9-bis (Mutuo riconoscimento delle autorizzazioni). - 1. Quando riceve una domanda di autorizzazione di immissione in commercio ai sensi dell'art. 9 della direttiva 75/319/CEE e successive modificazioni, il Ministero della sanità decide sulla domanda nel rispetto della procedura e dei termini previsti dalla normativa comunitaria.

2. Il Ministero della sanità, quando, nel corso dell'istruttoria di una domanda di autorizzazione presentata successivamente al 31 dicembre 1997 ai sensi dell'art. 8, comma 2, è informato, ai sensi dell'art. 8, comma 3, lettera f), che un altro Stato membro ha autorizzato il medicinale oggetto della domanda, chiede immediatamente all'autorità dello Stato membro che ha rilasciato l'autorizzazione di trasmettergli la relazione di valutazione. Entro novanta giorni dalla ricezione della relazione di valutazione il Ministero della sanità riconosce la decisione del primo Stato membro e il riassunto delle caratteristiche del prodotto da esso approvato oppure, se ritiene che l'autorizzazione del medicinale presenti un rischio per la sanità pubblica, attiva la procedura prevista dagli articoli 10 e seguenti della direttiva 75/319/CEE e successive modificazioni.

3. Per le domande di autorizzazione presentate tra il 1º gennaio 1995 e il 31 dicembre 1997, l'attivazione della procedura di cui al comma 2 è facoltativa.";

e) all'art. 11:

1) il comma 2 è sostituito dal seguente:

"2. Per ottenere il rinnovo dell'autorizzazione, il titolare deve presentare domanda al Ministero della sanità, non oltre il novantesimo giorno precedente la data di scadenza, allegando l'elenco di tutte le modifiche dell'autorizzazione originale autorizzate dal Ministero della sanità o, comunque, approvate ai sensi dell'art. 12-bis, comma 4, nonchè un rapporto dettagliato dei casi di presunte reazioni avverse. In assenza del rapporto, che deve essere corredato di una idonea valutazione scientifica e dei dati relativi alle vendite, non può avere luogo il rinnovo. Ai fini della valutazione della domanda, il Ministero della sanità tiene conto, in particolare, dei dati di farmacovigilanza.";

2) il comma 4 è sostituito dal seguente:

"4. Il rinnovo dell'autorizzazione si riferisce all'autorizzazione originale di un medicinale e a tutte le modifiche di detta autorizzazione, come individuate dal Regolamento (CE) n. 542/95, della Commissione, del 10 marzo 1995, intervenute fino alla data del rinnovo; il mancato rinnovo di una autorizzazione comporta, salvo diversa determinazione ministeriale, l'automatica decadenza di tutte le modifiche della stessa autorizzate dal Ministero della sanità, o approvate ai sensi dell'art. 12-bis, comma 4.";

f) dopo l'art. 12 sono inseriti i seguenti articoli:

"Art. 12-bis (Modifiche di scarsa rilevanza delle autorizzazioni). - 1. In deroga a quanto stabilito dall'art. 12, comma 1, per le modifiche secondarie delle autorizzazioni all'immissione in commercio rilasciate dal Ministero della sanità, elencate nell'allegato I, si applicano le disposizioni del presente articolo.

2. Per apportare una modifica secondaria il richiedente è tenuto ad inviare al Ministero della sanità una notifica accompagnata dalla documentazione dimostrativa del soddisfacimento delle condizioni previste dall'allegato I, da tutti i documenti stampati modificati in conseguenza della richiesta.

3. Qualora si debbano apportare più modifiche ad un'unica autorizzazione, si deve presentare una notifica per ogni modifica desiderata e ciascuna notifica deve contenere un riferimento alle altre presentate. E' sufficiente l'invio di una sola notifica quando la modifica dell'autorizzazione all'immissione in commercio comporti necessariamente altri cambiamenti; in questo caso, la notifica deve illustrare il rapporto intercorrente tra la modifica principale e quelle conseguenti.

4. Trascorsi trenta giorni dalla data della nota del Ministero della sanità che dà atto della regolarità della notifica senza alcuna ulteriore comunicazione, la modifica notificata si intende approvata.

5. Nell'ipotesi prevista nel comma 3, secondo periodo, unitamente alla modifica principale, si intendono approvate, nel termine di cui al comma 4, anche le modifiche conseguenti, a condizione che esse siano state chiaramente specificate nella notifica.

6. Quando le modifiche riguardano il riassunto delle caratteristiche del prodotto, l'etichettatura o il foglietto illustrativo, l'interessato è tenuto a trasmettere al Ministero della sanità copia dei testi aggiornati entro trenta giorni dall'approvazione di cui al comma 4.

7. Le modifiche derivanti dall'applicazione del presente articolo sono comunicate dagli interessati al Ministero della sanità e alle Federazioni nazionali degli ordini dei medici chirurghi e odontoiatri e dei farmacisti e pubblicate, a spese degli interessati medesimi, nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, seconda parte, in base a modello predisposto dal Ministero medesimo. Il Ministero della sanità provvede semestralmente a pubblicare nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana l'elenco delle modifiche intervenute.

8. Relativamente ai medicinali disciplinati dagli articoli 20 e 22, la procedura di cui al presente articolo non si applica per le modifiche secondarie di cui ai numeri 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24 e 25 dell'allegato I.

9. Con decreto del Ministro della sanità vengono adottate modifiche e integrazioni dell'allegato I, tenuto conto di eventuali modifiche dell'allegato I al Regolamento (CE) n. 542/95.

Art. 12-ter (Variazioni restrittive delle autorizzazioni per motivi di sicurezza) - 1. In deroga alla disciplina di cui all'art. 12-bis, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, qualora notifichi una modifica motivata da ragioni di sicurezza, consistente nella riduzione delle indicazioni terapeutiche o nella riduzione della posologia, ovvero nell'aggiunta di controindicazioni o avvertenze, deve adottare immediatamente la modifica stessa, in via provvisoria, qualora non vengano sollevate dal Ministero della sanità obiezioni entro le ventiquattro ore lavorative successive.";

g) all'art. 14:

1) al comma 2, lettera e), sono aggiunte, in fine, le seguenti parole:

"tenendo conto della necessità di adottare metodi scientifici generalmente accettati.";

2) il comma 7 è sostituito dal seguente:

"7. Con il decreto che dispone, su rinuncia del titolare, la revoca dell'autorizzazione all'immissione in commercio di una specialità medicinale o che dispone una modifica di detta autorizzazione, il Ministero della sanità, quando a ciò non ostino motivi di sanità pubblica, concede un termine per il ritiro dal commercio della specialità medicinale oggetto di revoca o modifica. In caso di modifiche approvate ai sensi dell'art. 12-bis, comma 4, è concesso lo smaltimento delle scorte della specialità medicinale oggetto di modifica, fatta salva diversa determinazione del Ministero della sanità per esigenza di tutela della sanità pubblica.";

h) l'art. 19 è sostituito dal seguente:

"Art. 19 (Mancata immissione e ritiro dal commercio di un medicinale). - 1. Qualora un medicinale non venga immesso in commercio nel territorio nazionale entro sessanta giorni dalla data di inizio di efficacia dell'autorizzazione rilasciata dal Ministero della sanità, il responsabile dell'immissione in commercio è tenuto ad avvisare il Ministero della sanità del ritardo della commercializzazione e, successivamente, dell'effettivo inizio della stessa.

2. Il responsabile dell'immissione in commercio ha l'obbligo di notificare immediatamente al Ministero della sanità e alle competenti autorità sanitarie di altri Stati membri eventualmente interessati qualsiasi iniziativa diretta a ritirare il prodotto dal mercato o a sospendere la commercializzazione. In tale eventualità, il Ministero della sanità provvede alla sospensione dell'autorizzazione.".

2. Al decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, modificato da ultimo dal comma 1, è aggiunto il seguente allegato:

Allegato I

(allegato parzialmente superato per le modifiche ed integrazioni apportate dall'art. 1 del D.M. Sanità 30 aprile 2001)

(art. 12-bis)

MODIFICHE SECONDARIE DI UN'AUTORIZZAZIONE

ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO

1. Modifica del contenuto dell'autorizzazione alla produzione.

Condizioni da soddisfare: allegare l'autorizzazione alla produzione (il richiedente deve essere il titolare dell'autorizzazione).

2. Cambiamento di denominazione del medicinale.

Condizioni da soddisfare: deve essere evitata ogni confusione con le denominazioni di altri medicinali esistenti: se si tratta di una denominazione comune, il cambiamento deve avvenire nel seguente ordine: dalla denominazione comune a quella di fantasia o alla DCI.

3. Cambiamento di nome o di ragione sociale o denominazione sociale o indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Condizioni da soddisfare: il titolare dell'autorizzazione deve essere lo stesso soggetto o la stessa società.

4. Sostituzione di un eccipiente con un altro equivalente (esclusi i coadiuvanti per vaccini e gli eccipienti di origine biologica).

Condizioni da soddisfare: identità delle caratteristiche funzionali, nessun cambiamento delle modalità di dissoluzione per le forme solide.

5. Eliminazione di un colorante o sostituzione di un colorante con un altro.

Condizioni da soddisfare: il colorante proposto deve essere conforme al decreto ministeriale 27 febbraio 1996, n. 209.

6. Aggiunta, eliminazione o sostituzione di un aroma.

Condizioni da soddisfare: l'aroma proposto deve essere conforme a quanto previsto dal decreto legislativo 25 gennaio 1992, n. 107.

7. Modifica del peso dello strato di copertura delle compresse o dell'involucro delle capsule.

Condizioni da soddisfare: nessun cambiamento delle modalità di dissoluzione.

8. Modifica della composizione qualitativa del materiale del condizionamento primario.

Condizioni da soddisfare: il materiale proposto per i contenitori deve essere perlomeno equivalente al materiale approvato per quanto riguarda le proprietà pertinenti e il cambiamento non deve riguardare i prodotti sterili.

9. Eliminazione di un'indicazione.

Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale non ha destato preoccupazione dal punto di vista della farmacovigilanza, della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative. L'operazione deve essere giustificata.

10. Eliminazione di una via di somministrazione.

Condizioni da soddisfare: la sicurezza dell'uso prolungato del medicinale non ha destato preoccupazione dal punto di vista della farmacovigilanza, della sicurezza preclinica o delle caratteristiche qualitative.

11. Cambiamento del produttore della sostanza attiva.

Condizioni da soddisfare: le specifiche, le procedure di sintesi e di controllo della qualità devono essere identiche a quelle già approvate, altrimenti occorre inviare un certificato della Farmacopea europea che attesti l'idoneità della nuova sostanza attiva.

12. Modifica secondaria del processo di fabbricazione delle sostanze attive.

Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti negativi; non si devono verificare cambiamenti delle proprietà fisiche, nuove impurità o cambiamenti del livello delle impurità che richiedano ulteriori studi sulla sicurezza.

13. Dimensioni del lotto della sostanza attiva.

Condizioni da soddisfare: i dati relativi ai lotti devono indicare che il cambiamento non influenza l'idoneità della produzione nè le proprietà fisiche.

14. Modifica delle specifiche relative alla sostanza attiva.

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotte nuove prove o nuovi limiti.

15. Modifica secondaria della produzione del medicinale.

Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non devono subire effetti negativi; il nuovo processo deve dare origine ad un prodotto identico per quanto attiene alla qualità, alla sicurezza e all'efficacia.

16. Modifica della dimensione dei lotti del prodotto finito.

Condizioni da soddisfare: la modifica non deve influenzare l'idoneità della produzione.

17. Modifica delle specifiche relative al medicinale.

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.

18. Sintesi o recupero di eccipienti non facenti parte della Farmacopea, ma descritti nella documentazione originale.

Condizioni da soddisfare: le specifiche non devono subire effetti negativi, non si devono verificare nuove impurità o cambiamenti nel livello delle impurità che richiedano ulteriori studi in materia di sicurezza, non devono risultare cambiamenti nelle proprietà fisico-chimiche.

19. Modifica delle specifiche relative agli eccipienti contenuti in un medicinale (esclusi i coadiuvanti per vaccini e gli eccipienti di origine biologica).

Condizioni da soddisfare: le specifiche devono essere rafforzate oppure devono essere introdotti nuove prove e nuovi limiti.

20. Prolungamento della durata di validità del prodotto prevista al momento dell'autorizzazione.

Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le specifiche relative alla durata di validità concordate sono ancora soddisfatte; la durata di validità non deve superare i cinque anni.

21. Modifica della durata di validità dopo l'apertura della confezione.

Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche relative alla durata di validità concordata sono ancora rispettate.

22. Modifica della durata di validità dopo la ricostituzione.

Condizioni da soddisfare: gli studi devono dimostrare che le specifiche relative alla durata di validità concordata del prodotto ricostituito sono ancora rispettate.

23. Cambiamento delle condizioni di conservazione.

Condizioni da soddisfare: devono essere stati realizzati studi di stabilità da allegare al protocollo approvato al momento del rilascio dell'autorizzazione all'immissione sul mercato; gli studi devono indicare che le specifiche relative alla durata di validità concordata siano ancora rispettate.

24. Cambiamento delle procedure di prova relative alla sostanza attiva.

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che le nuove procedure di prova sono perlomeno equivalenti alle precedenti.

25. Cambiamento delle procedure di prova dei medicinali.

Condizioni da soddisfare: le specifiche relative al medicinale non devono subire effetti negativi; i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla precedente.

26. Modifiche legate ai supplementi aggiunti alla Farmacopea, (se negli incartamenti si fa riferimento all'edizione "attuale" della Farmacopea; non occorre alcuna notifica, purchè la modifica sia apportata entro sei mesi dall'adozione della monografia).

Condizioni da soddisfare: la modifica deve essere apportata al solo fine di attuare nuove disposizioni previste dal supplemento.

27. Cambiamento delle procedure di prova relative agli eccipienti non inseriti nella Farmacopea.

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura di prova è almeno equivalente alla precedente.

28. Cambiamento delle procedure di prova relative al condizionamento primario.

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura è perlomeno equivalente alla precedente.

29. Cambiamento delle procedure di prova relative ai dispositivi di somministrazione.

Condizioni da soddisfare: i risultati delle prove di convalida devono indicare che la nuova procedura è almeno equivalente alla precedente.

30. Modifica della forma del contenitore.

Condizioni da soddisfare: il prodotto non deve subire nel contenitore modifiche di qualità e di stabilità, non si devono verificare cambiamenti nelle interazioni contenitore prodotto.

31. Modifica delle impressioni, delle punzonature o di altri contrassegni (eccetto le incisioni) apposti sulle compresse o delle impressioni sulle capsule.

Condizioni da soddisfare: i nuovi contrassegni non devono generare confusione con altre compresse o capsule.

32. Cambiamento di dimensione delle compresse, delle capsule, delle supposte e dei pessari (ovuli) in assenza di modifiche della composizione quantitativa e della massa media.

Condizioni da soddisfare: non si deve verificare alcun cambiamento delle modalità di dissoluzione.".

1. Il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo alla Direzione generale per la valutazione dei medicinali e per la farmacovigilanza del Ministero della salute, di seguito denominato "Direzione".

2. La Direzione, senza oneri aggiuntivi a carico del bilancio dello Stato, conformemente alle modalità eventualmente concordate a livello comunitario e definite dall'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali - EMEA - di seguito denominata "Agenzia":

a) raccoglie e valuta informazioni utili per la sorveglianza dei medicinali con particolare riguardo alle reazioni avverse, all'uso improprio, nonché all'abuso degli stessi tenendo conto anche dei dati relativi ai consumi dei medesimi;

b) promuove il processo di informatizzazione di tutti i flussi di dati necessari alla farmacovigilanza gestendo e coordinando, in particolare, la rete telematica nazionale di farmacovigilanza, che collega le strutture sanitarie, le regioni e le aziende farmaceutiche.

Collabora altresì con l'Agenzia, con i competenti organismi degli Stati membri e con la Commissione europea alla costituzione ed alla gestione di una rete informatizzata europea per agevolare lo scambio delle informazioni inerenti la farmacovigilanza dei medicinali commercializzati nella Comunità europea per consentire a tutte le autorità competenti di condividere le informazioni simultaneamente;

c) promuove e coordina, anche in collaborazione con l'Istituto superiore di sanità studi e ricerche di farmacoutilizzazione, farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia;

d) adotta, coadiuvata dalle regioni, iniziative atte a promuovere le segnalazioni spontanee da parte degli operatori sanitari;

e) promuove iniziative idonee per la corretta comunicazione delle informazioni relative alla farmacovigilanza ai cittadini ed agli operatori sanitari;

f) provvede, in collaborazione con la Commissione unica del farmaco e il Consiglio superiore di sanità, a predisporre la relazione annuale al Parlamento sulla farmacovigilanza.

3. Le regioni, singolarmente o di intesa fra loro, collaborano con la Direzione nell'attività di farmacovigilanza, fornendo elementi di conoscenza e valutazione ad integrazione dei dati che pervengono alla Direzione ai sensi dell'articolo 4. Le regioni, inoltre provvedono, nell'ambito delle proprie competenze, alla diffusione delle informazioni al personale sanitario ed alla formazione degli operatori nel campo della farmacovigilanza. Le regioni collaborano inoltre a fornire i dati sui consumi dei medicinali mediante programmi di monitoraggio sulle prescrizioni dei farmaci a livello regionale. Le regioni si possono avvalere per la loro attività anche di appositi Centri di farmacovigilanza.

4. La Direzione organizza, con la partecipazione dell'Istituto superiore di sanità, riunioni periodiche con i responsabili di farmacovigilanza presso le regioni per concordare le modalità operative relative alla gestione della farmacovigilanza.

1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto a registrare in modo dettagliato tutte le sospette reazioni avverse da farmaci osservate in Italia, nell'Unione europea o in un Paese terzo. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto, altresì, a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, qualunque sospetta reazione avversa grave da farmaci verificatasi in Italia segnalatagli da personale sanitario alla struttura sanitaria di appartenenza del segnalatore e, ove non fosse possibile identificare tale struttura, alla Direzione. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio è tenuto, altresì, a registrare e a notificare immediatamente, e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, qualunque altra sospetta reazione avversa grave da farmaci di cui sia venuto a conoscenza alla Direzione. Eventuali aggiornamenti sulle segnalazioni di reazioni avverse ricevute possono essere richieste esclusivamente al Responsabile di farmacovigilanza mittente della segnalazione stessa quale il Ministero o la struttura sanitaria.

2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede a che tutte le sospette reazioni avverse gravi ed inattese verificatesi nel territorio di un Paese terzo e segnalate da personale sanitario siano immediatamente e comunque entro quindici giorni solari da quando ne ha avuto notizia, notificate alla Direzione secondo le modalità previste dal comma 5, lettera d).

3. Per i medicinali disciplinati dall'articolo 9, comma 3, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, e dall'articolo 9-bis del decreto legislativo 18 febbraio 1997, n. 44, ai quali sono state applicate le procedure di mutuo riconoscimento e per i quali l'Italia è il Paese membro di riferimento, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio provvede inoltre a segnalare alla Direzione, secondo le modalità ed i tempi stabiliti in accordo con essa, qualunque sospetta reazione avversa grave verificatasi nella Comunità europea.

4. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali deve disporre, a titolo stabile e continuativo, di un responsabile del servizio di farmacovigilanza, in possesso della laurea in medicina e chirurgia o in farmacia, o in chimica e tecnologia farmaceutica, o in biologia o in chimica, ai sensi della legge 19 novembre 1990, n. 341, o rispettive lauree specialistiche di cui al decreto del Ministro dell'università e della ricerca scientifica e tecnologica 3 novembre 1999, n. 509. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza deve essere persona diversa dal responsabile del servizio scientifico previsto dall'articolo 14 del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, e deve essere posto in condizione di usufruire di tutti i dati di tale servizio. Le competenze del responsabile si estendono a tutti i medicinali della cui autorizzazione all'immissione in commercio è titolare l'azienda da cui egli dipende, anche se commercializzati da altre aziende.

5. Il responsabile del servizio di farmacovigilanza assicura:

a) l'istituzione e il funzionamento di un sistema atto a garantire che le informazioni su tutte le presunte reazioni avverse comunicate al personale della società ed agli informatori medico-scientifici, siano raccolte, ordinate e accessibili in un unico luogo;

b) che tutte le informazioni relative alla sicurezza dei prodotti, successive all'atto dell'autorizzazione siano portate rapidamente a conoscenza del personale sanitario anche tramite i contatti del servizio di informazione scientifica della propria azienda;

c) l'elaborazione dei rapporti di cui al successivo comma 6, da sottoporre alle autorità competenti secondo le modalità stabilite dal Ministero della salute, che tiene conto delle indicazioni dei competenti organismi internazionali e comunitari;

d) la trasmissione, secondo modalità stabilite dalla Direzione, per via telematica al sistema nazionale di farmacovigilanza, delle segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi e inattese verificatesi in un Paese terzo mantenendo a disposizione le schede cartacee;

e) la trasmissione alla struttura sanitaria di pertinenza delle segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi o inattese avvenute sul territorio nazionale ricevute direttamente dal segnalatore e non tramite la rete nazionale di farmacovigilanza;

f) la trasmissione, in maniera rapida ed esauriente, ad ogni richiesta della Direzione, di informazioni supplementari ai fini della valutazione dei rischi di un medicinale, comprese le informazioni riguardanti i volumi di vendita dello stesso.

6. Fatte salve eventuali altre prescrizioni che condizionano il rilascio dell'autorizzazione, è fatto obbligo al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di presentare alle autorità competenti le informazioni sulle sospette reazioni avverse in forma di rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza o immediatamente su richiesta, oppure ad intervalli regolari come da schema seguente: ogni sei mesi per i primi due anni dalla data di rilascio della prima autorizzazione internazionale e successivamente ogni anno per i successivi due anni e in coincidenza del primo rinnovo dell'autorizzazione. In seguito tali rapporti periodici devono essere presentati ogni cinque anni congiuntamente alla domanda di rinnovo dell'autorizzazione. Essi devono contenere una valutazione scientifica dei benefici e dei rischi del medicinale in questione.

Dopo il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio il titolare può chiedere una modifica dei tempi specificati nel presente articolo, conformemente alla procedura stabilita nel regolamento (CE) n. 541/95 della Commissione.

I rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza - PSUR - sono presentati secondo la scadenza prevista, sulla base delle modalità stabilite dalla Direzione.

7. Le Aziende titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio comunicano al Ministero della salute, ufficio di farmacovigilanza, qualsiasi iniziativa adottata da altri competenti organismi sui propri prodotti per motivi di sicurezza, prima che tali interventi siano resi di dominio pubblico.

8. E' fatto obbligo al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di diffondere ai medici prescrittori le note informative e gli aggiornamenti sulla sicurezza dei farmaci, secondo indicazioni, tempi e modalità stabilite dalla Direzione, ogni qualvolta emergano nuove informazioni relative al profilo di tollerabilità del prodotto.

9. Le aziende titolari di autorizzazioni all'immissione in commercio di farmaci sono tenute a trasmettere trimestralmente per via informatica i dati di vendita delle specialità medicinali utilizzando la procedura prevista dal decreto dirigenziale in data 24 maggio 2002 pubblicato nella Gazzetta Ufficiale n. 132 del 7 giugno 2002.

10. L'obbligo previsto al comma 9 è esteso alle aziende responsabili della commercializzazione dei medicinali.

11. Il Ministero della salute, in caso di violazione delle aziende farmaceutiche degli obblighi previsti dal presente articolo può adottare ulteriori azioni amministrative in relazione alla gravità della violazione riscontrata e della sua reiterazione.

1. Le strutture sanitarie - Aziende unità sanitarie locali, Aziende ospedaliere, Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico - devono nominare un responsabile di farmacovigilanza della struttura che provvede a registrarsi alla rete nazionale di farmacovigilanza al fine dell'abilitazione necessaria per la gestione delle segnalazioni. Le strutture sanitarie private, al fine di assolvere ai compiti di farmacovigilanza, fanno riferimento al responsabile di farmacovigilanza della Azienda unità sanitaria locale competente per territorio.

2. I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare tutte le sospette reazioni avverse gravi o inattese di cui vengano a conoscenza nell'ambito della propria attività. Vanno comunque segnalate tutte le sospette reazioni avverse osservate, gravi, non gravi, attese ed inattese da tutti i vaccini e da farmaci posti sotto monitoraggio intensivo ed inclusi in elenchi pubblicati periodicamente dal Ministero della salute.

3. Il presente decreto non si applica alle segnalazioni di reazioni avverse verificatesi in corso di sperimentazione clinica.

4. I medici e gli altri operatori sanitari devono trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda, tempestivamente, al Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza. I medici e gli altri operatori sanitari operanti in strutture sanitarie private devono trasmettere le segnalazioni di sospette reazioni avverse, tramite l'apposita scheda, tempestivamente, al Responsabile di farmacovigilanza della ASL competente per territorio, direttamente o, nel caso di cliniche o case di cura, tramite la Direzione sanitaria. I Responsabili di farmacovigilanza provvedono, previa verifica della completezza e della congruità dei dati, all'inserimento della segnalazione nella banca dati della rete di farmacovigilanza nazionale e alla verifica dell'effettivo inoltro del messaggio, relativo all'inserimento, alla regione ed alla azienda farmaceutica interessata. In caso di impossibilità di trasmissione del messaggio, ai destinatari che non è stato possibile raggiungere per via telematica, le strutture sanitarie invieranno copia della segnalazione riportante il codice numerico rilasciato dal sistema.

5. L'inserimento in rete va effettuato a cura del Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria entro e non oltre 7 giorni solari dal ricevimento della segnalazione. Le schede originali di segnalazione saranno conservate presso la struttura sanitaria che le ha ricevute ed inoltrate in copia al Ministero della salute, alla regione di appartenenza o al Centro di farmacovigilanza individuato dalla regione ove dagli stessi richiesto.

6. Eventuali aggiornamenti delle sospette reazioni avverse possono essere richiesti al segnalatore unicamente dal Responsabile di farmacovigilanza della struttura sanitaria di appartenenza o da un suo delegato, o da personale del Ministero della salute. Il richiedente provvede ad inserire in rete i dati acquisiti aggiornando la scheda inserita. Il responsabile di farmacovigilanza è comunque tenuto ad acquisire dal segnalatore una relazione clinica dettagliata, da trasmettere al Ministero della salute entro quindici giorni solari, per tutti i casi di reazioni avverse ad esito fatale.

7. La Direzione provvede affinché tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi da farmaci verificatesi sul territorio nazionale siano immediatamente messe a disposizione del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e comunque entro quindici giorni solari dalla data di ricevimento della comunicazione.

8. La Direzione provvede altresì affinché tutte le segnalazioni di sospette reazioni avverse gravi da farmaci verificatesi nel territorio nazionale siano messe a disposizione dell'Agenzia e degli altri Stati membri entro quindici giorni solari dalla data di ricevimento della loro comunicazione.

9. La Direzione fornisce immediatamente all'Agenzia ed ai centri nazionali di farmacovigilanza degli altri Stati membri ed al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio, informazioni su eventuali modifiche, sospensioni o revoche dell'autorizzazione di un medicinale determinate da motivi di tutela della salute pubblica. In caso di sospensione determinata da motivi di urgenza, l'informazione all'Agenzia, alla Commissione e agli altri Stati membri deve essere trasmessa entro il giorno lavorativo seguente.

Per l'esame di domande di autorizzazione all'immissione in commercio di medicinali e per le domande di modifica e di rinnovo delle autorizzazioni rilasciate ai sensi del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, da ultimo modificato dal presente decreto, sono dovute al Ministero della sanità tariffe di importo pari a un quinto degli importi stabiliti dall'art. 3 del Regolamento (CE) n. 297/95 del Consiglio, del 10 febbraio 1995 e successivi aggiornamenti, calcolate al tasso ufficiale di cambio dell'ECU del giorno del versamento; l'attestazione del versamento deve essere allegata alla domanda.

2. Sono confermate le tariffe vigenti dovute al Ministero della sanità per l'esame di domande relative a medicinali diverse da quelle previste al comma 1; dette tariffe sono aggiornate nel mese di gennaio di ogni anno sulla base delle variazioni dell'indice ISTAT sul costo della vita.

3. Le somme derivanti dalle tariffe di cui al comma 1 vengono acquisite al capo XX - capitolo 3629 - dello stato di previsione dell'Entrata e assoggettate allo stesso regime delle tariffe di cui all'art. 5, comma 12, della legge 29 dicembre 1990, n. 407.

1. Ai fini di quanto previsto dall'art. 28, comma 1, della legge 6 febbraio 1996, n. 52, per la razionalizzazione dei lavori della Commissione unica del farmaco, il Ministro della sanità, con proprio decreto, articola la commissione medesima in sottocommissioni, fermo restando il numero complessivo dei componenti.

2. Nei limiti degli stanziamenti di bilancio i componenti e gli esperti della Commissione unica del farmaco possono essere convocati dal Presidente della commissione stessa anche indipendentemente dalle riunioni della commissione o delle sottocommissioni.

3. I componenti e gli esperti della Commissione unica del farmaco sono tenuti al rispetto ed alla riservatezza. Nell'ambito della loro attività è consentito l'esame della documentazione anche al di fuori della sede del Ministero della sanità e dell'EMEA.

4. Con decreto del Ministro della sanità viene compilato e periodicamente aggiornamento l'elenco degli esperti da segnalare all'EMEA ai sensi delll'art. 53, paragrafo 2, del Regolamento n. 2309/CEE e quella degli esperti della Commissione unica del farmaco che devono essere in possesso degli stessi requisiti previsti per gli esperti dell'EMEA.

1. Il Dipartimento, nell'ambito delle risorse disponibili, può avvalersi, anche delle Università, degli Enti di ricerca e degli Istituti di ricovero e cura a carattere scientifico, attraverso apposite convenzioni.

1. In attuazione del disposto dell'art. 53 del Regolamento (CEE) n. 2309/93, il Ministero della sanità stipula accordi di collaborazione con l'EMEA per la valutazione di medicinali soggetti a procedura di autorizzazione comunitaria.

2. Le somme erogate dall'EMEA a favore del Ministero della sanità - Dipartimento della prevenzione e dei farmaci - relative alle prestazioni - previste dai contratti di cui al comma 1, affluiscono al capo XX - capitolo 3629 - dello stato di previsione dell'Entrata.

3. Gli importi di cui al comma 2 sono riassegnati ad apposito capitolo sotto la Rubrica 3 dello stato di previsione del Ministero della sanità. Il relativo stanziamento di bilancio è utilizzato per far fronte alle spese di missione in Italia ed all'estero degli esperti italiani e stranieri che operano nel quadro delle attività previste nei contratti di cui al comma 1, nonchè ai compensi per prestazioni professionali rese sulla base di specifici accordi.

4. Il Ministro del tesoro è autorizzato ad apportare, con propri decreti, le occorrenti variazioni di bilancio.

1. All'art. 7, comma 5, del decreto legislativo 30 dicembre 1992, n. 541, le parole: "Fino al recepimento delle disposizioni della Comunità economica europea che specificano i compiti di farmacovigilanza delle imprese farmaceutiche", sono soppresse.

1. Per le specialità medicinali già autorizzate alla data di entrata in vigore del presente decreto, l'obbligo di stabilimento nel territorio comunitario del responsabile dell'immissione in commercio, previsto dall'art. 8, comma 2, del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, come modificato da ultimo dal presente decreto, si applica a decorrere dal rinnovo dell'autorizzazione attualmente in vigore.

1. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali che viola gli obblighi previsti dall'articolo 3, è soggetto alla sanzione del pagamento da Euro 30.000 a Euro 180.000. L'importo della sanzione è incrementato di una quota variabile dallo 0,1 per cento all'1 per cento del fatturato della specialità medicinale per la quale è stata riscontrata la violazione.

2. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio di specialità medicinali che viola gli obblighi previsti dall'articolo 3, è altresì obbligato, in caso di notizie di rilevante interesse per i pazienti, a pubblicare, a proprie spese, per tre giorni consecutivi sui principali quotidiani nazionali rettifiche, concordate con il Ministero della salute, di informazioni precedentemente diffuse.

3. Il responsabile di farmacovigilanza dell'Azienda farmaceutica che viola gli obblighi dell'articolo 3, comma 5, è soggetto alla sanzione del pagamento della somma da Euro 20.000 a Euro 120.000.

4. Chiunque viola l'obbligo previsto dall'articolo 3, comma 10, è soggetto alla sanzione del pagamento della somma da Euro 10.000 a Euro 60.000.

5. L'inosservanza delle disposizioni previste, per i responsabili di farmacovigilanza delle strutture sanitarie, comporta l'instaurazione nelle sedi competenti, di procedimenti per l'erogazione di sanzioni disciplinari, secondo le norme legislative e convenzionali.

Il presente decreto, munito del sigillo dello Stato, sarà inserito nella Raccolta ufficiale degli atti normativi della Repubblica italiana. E' fatto obbligo a chiunque spetti di osservarlo e di farlo osservare.

Dato a Roma, addì 18 febbraio 1997

SCALFARO

PRODI, Presidente del

Consiglio dei Ministri

BINDI, Ministro della sanità

DINI, Ministro degli affari esteri

FLICK, Ministro di grazia e giustizia

CIAMPI, Ministro del tesoro

Visto, il Guardasigilli: FLICK