DECISIONE N. 2002/364/CE DELLA COMMISSIONE, 7 maggio 2002
G.U.C.E. 16 maggio 2002, n. L 131
Decisione relativa alle specifiche tecniche comuni per i dispositivi medico-diagnostici in vitro. [notificata con il numero C(2002) 1344] (Testo rilevante ai fini del SEE)
TESTO COORDINATO (al Dec. (UE) 2020/350)
Note sull'entrata in vigore e sull'applicabilità
Adottata il: 7 maggio 2002
Entrata in vigore il: 16 maggio 2002
LA COMMISSIONE DELLE COMUNITA' EUROPEE,
visto il trattato che istituisce la Comunità europea,
visto il trattato che istituisce la Comunità europea, vista la direttiva 98/79/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 27 ottobre 1998, relativa ai dispositivi medico-diagnostici in vitro (1), in particolare l'articolo 5, paragrafo 3, secondo comma,
considerando quanto segue:
1) La direttiva 98/79/CE stabilisce i requisiti essenziali che i dispositivi medico-diagnostici in vitro devono soddisfare per essere immessi in commercio e specifica che la conformità a norme armonizzate permette di presumerne la conformità a detti requisiti.
2) In deroga a questi principi generali, l'elaborazione di specifiche tecniche comuni tiene conto della prassi attualmente seguita in alcuni Stati membri, secondo la quale, per determinati dispositivi utilizzati principalmente per la valutazione della sicurezza delle donazioni di sangue e di organi, tali specifiche sono adottate dalle autorità pubbliche. Dette specifiche tecniche comuni possono servire per la valutazione e la rivalutazione delle prestazioni.
3) Esperti scientifici delle varie parti interessate sono stati associati all'elaborazione delle specifiche tecniche comuni.
4) A norma della direttiva 98/79/CE, gli Stati membri presumono conformi ai requisiti essenziali i dispositivi progettati e fabbricati nel rispetto delle specifiche tecniche comuni elaborate per taluni dispositivi della più elevata categoria di rischio. Dette specifiche fissano in modo appropriato i criteri di valutazione e di rivalutazione delle prestazioni, i criteri di rilascio dei lotti, i metodi e i materiali di riferimento.
5) Di regola, i fabbricanti sono tenuti a rispettare le specifiche tecniche comuni. Se, per motivi debitamente giustificati, non vi si conformano, essi adottano soluzioni di livello almeno equivalente.
6) Le misure di cui alla presente decisione sono conformi al parere del comitato istituito all'articolo 6, paragrafo 2, della direttiva 90/385/CEE del Consiglio (2),
HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:
Le specifiche tecniche di cui all'allegato della presente decisione sono adottate come specifiche tecniche comuni per i dispositivi medico-diagnostici in vitro di cui all'allegato II, elenco A, della direttiva 98/79/CE.
Gli Stati membri sono destinatari della presente decisione.
Fatto a Bruxelles, il 7 maggio 2002.
Per la Commissione
ERKKI LIIKANEN
Membro della Commissione
ALLEGATO
(sostituito dall'art. 1 della Dec. 2009/108/CE, dall'art. 1 della Dec. 2009/886/CE, modificato e integrato dall'art. 1 della Dec. 2019/1244/UE e modificato dall'art. 1 della Dec. (UE) 2020/350)
SPECIFICHE TECNICHE COMUNI (CTS) PER I DISPOSITIVI MEDICO-DIAGNOSTICI IN VITRO
1. CAMPO DI APPLICAZIONE
Le specifiche tecniche comuni descritte nel presente allegato vanno applicate nell'ambito delle finalità di cui all'elenco A dell'allegato II della direttiva 98/79/CE.
2. DEFINIZIONI E TERMINI
Sensibilità (diagnostica)
La probabilità che il dispositivo fornisca un risultato positivo in presenza del marcatore bersaglio.
Vero positivo
Un campione noto come positivo per il marcatore bersaglio e correttamente classificato dal dispositivo.
Falso negativo
Un campione noto come positivo per il marcatore bersaglio e classificato erroneamente dal dispositivo.
Specificità (diagnostica)
La probabilità che il dispositivo fornisca un risultato negativo in assenza del marcatore bersaglio.
Falso positivo
Un campione noto come negativo per il marcatore bersaglio e classificato erroneamente dal dispositivo.
Vero negativo
Un campione noto come negativo per il marcatore bersaglio e classificato correttamente dal dispositivo.
Sensibilità analitica
La sensibilità analitica può essere espressa come il limite di rivelazione, cioè la quantità minima di marcatore bersaglio che può essere esattamente rivelata.
Specificità analitica
La specificità analitica indica la capacità del metodo di determinare il solo marcatore bersaglio.
Tecniche per l'amplificazione degli acidi nucleici (Nucleic acid amplification techniques - NAT)
La sigla "NAT" è usata nelle prove destinate a rivelare o a quantificare gli acidi nucleici mediante l'amplificazione di una sequenza bersaglio, l'amplificazione di un segnale o l'ibridazione.
Test rapido
"Test rapido" indica dispositivi medico-diagnostici in vitro qualitativi o semiquantitativi, usati singolarmente o in una piccola serie, che coinvolgono procedure non automatizzate e sono stati destinati a fornire un risultato in tempi rapidi.
Robustezza
La robustezza di una procedura analitica indica la capacità di quest'ultima di non essere influenzata da piccole ma volute variazioni dei parametri di metodo e fornisce un'indicazione della sua affidabilità della procedura analitica nell'uso normale.
Tasso globale d'errore del sistema
Il tasso globale d'errore del sistema è la frequenza degli errori quando l'intero processo è eseguito come prescritto dal fabbricante.
Test di prima linea
Test di prima linea indica un test usato per rilevare un marcatore o un analita e che può essere seguito da un test di conferma. I dispositivi destinati unicamente a essere usati per monitorare un marcatore o un analita precedentemente determinato non sono considerati test di prima linea.
Test di conferma
Test di conferma indica un test usato per confermare un risultato reattivo di un test di prima linea.
creening.
Test di tipizzazione virale
"Test di tipizzazione virale" indica un test di tipizzazione con campioni positivi già noti, non utilizzati per la diagnosi primaria dell'infezione o per lo screening.
Campioni di sieroconversione dell"HIV
"Campioni di sieroconversione dell"HIV" indica:
- antigene p24 e/o HIV RNA positivo, e
- riconosciuto da tutti i test di screening dell'anticorpo, e
- risultato positivo o indeterminato nei test di conferma.
Campioni di sieroconversione precoce dell"HIV
"Sieroconversione precoce dei campioni di HIV" indica:
- antigene p24 e/o HIV RNA positivo, e
- non riconosciuto da tutti i test di screening dell'anticorpo, e
- risultato indeterminato o negativo nei test di conferma.
3. SPECIFICHE TECNICHE COMUNI (CTS) DEI PRODOTTI ELENCATI ALL'ALLEGATO II, ELENCO A, DELLA DIRETTIVA 98/79/CE
3.1. CTS per la valutazione delle prestazioni dei reagenti e dei prodotti reagenti per la rilevazione, la conferma e la quantificazione in campioni umani dei marcatori di infezione da HIV (HIV 1 e HIV 2), HTLV I e II ed epatite B, C e D
Principi generali
3.1.1. I dispositivi atti a rilevare infezioni virali devono rispondere ai requisiti applicabili di sensibilità e specificità di cui alle tabelle 1, 3, 4 e 5, tenendo conto della destinazione dei dispositivi interessati, del tipo di virus e delle entità da rilevare (antigene e/o anticorpo). Cfr. anche il principio 3.1.11 per i test di prima linea.
3.1.2. I dispositivi che il fabbricante ha destinato all'analisi di liquidi biologici diversi dal siero o dal plasma, come l'urina, la saliva, ecc. devono soddisfare gli stessi requisiti di sensibilità e specificità delle CTS per le prove sul siero o sul plasma. La valutazione delle prestazioni va effettuata su campioni degli stessi soggetti in entrambi i test da approvare e in un'analisi del rispettivo siero o plasma.
3.1.3. I dispositivi per test autodiagnostici devono soddisfare gli stessi requisiti di sensibilità e specificità delle CTS dei corrispondenti dispositivi per uso professionale. Le parti pertinenti della valutazione delle prestazioni vanno eseguite (o ripetute) da utenti "profani" al fine di convalidare il funzionamento del dispositivo e le istruzioni per l'uso. Gli utenti profani selezionati per la valutazione delle prestazioni devono essere rappresentativi dei gruppi di utenti cui sono destinati i dispositivi.
La valutazione delle prestazioni di un dispositivo per test autodiagnostici deve comprendere, per ciascun liquido biologico indicato per l'uso con il dispositivo (ad esempio sangue intero, urina, saliva, ecc.), almeno 200 utenti profani notoriamente positivi all'infezione e almeno 400 utenti profani che non sono a conoscenza del proprio stato, dei quali almeno 200 ad alto rischio di contrarre l'infezione. La sensibilità e la specificità del dispositivo per test autodiagnostici utilizzato dagli utenti profani devono essere definite sulla base dello stato di infezione confermato del paziente.
3.1.4. Tutte le valutazioni delle prestazioni vanno effettuate per confronto diretto con un dispositivo già in uso, allineato ai più recenti aggiornamenti. Se il dispositivo usato per il confronto è sul mercato al momento della valutazione delle prestazioni, esso dovrà recare il marchio CE.
3.1.5. Se, durante la valutazione si individuano risultati di test discordanti, tali discordanze vanno, per quanto possibile, risolte; ad esempio:
- effettuando test complementari sul campione discordante,
- ricorrendo ad altri metodi o ad altri marcatori,
- riesaminando lo stato clinico e la diagnosi del paziente, nonché
- sottoponendo a test campioni successivi.
3.1.6. Le valutazioni delle prestazioni vanno effettuate su una popolazione equivalente alla popolazione europea.
3.1.7. I campioni positivi usati nella valutazione delle prestazioni vanno selezionati in modo da riflettere stadi diversi della malattia, diversi modelli anticorpali, diversi genotipi e sottotipi, mutanti, ecc.
3.1.8. La sensibilità con i campioni veri positivi e di sieroconversione va valutata come segue.
3.1.8.1. La sensibilità dei test diagnostici durante la sieroconversione deve corrispondere agli standard più aggiornati. Che l'ulteriore analisi degli stessi pannelli o dei pannelli supplementari della sieroconversione sia effettuato dall'organismo notificato o dal fabbricante, i risultati devono confermare i dati iniziali di valutazione delle prestazioni (cfr. tabella 1). I pannelli della sieroconversione dovrebbero iniziare con uno o più test sanguigni negativi e gli intervalli tra i test dovrebbero essere brevi.
3.1.8.2. Riguardo ai dispositivi usati per gli screening del sangue (esclusi i test HBsAg e anti-HBc), tutti i campioni veri positivi devono risultare positivi al test effettuato con il dispositivo cui va apposto il marchio CE (tabella 1). Per i test HBsAg e anti-HBc il nuovo dispositivo deve avere una prestazione globale almeno equivalente a quella del dispositivo già in uso (cfr. punto 3.1.4).
3.1.8.3. Riguardo ai test HIV:
- tutti i campioni di sieroconversione dell"HIV vanno identificati come positivi, e
- vanno testati almeno 40 campioni di sieroconversione precoce dell"HIV. I risultati devono riflettere gli standard più aggiornati.
3.1.9. La valutazione delle prestazioni dei test di prima linea deve comprendere 25 campioni positivi di siero fresco (se disponibile per le infezioni rare) "dello stesso giorno" (≤ 1 giorno dopo il prelievo).
3.1.10. I campioni negativi usati in una valutazione delle prestazioni sono definiti in modo da rappresentare le popolazioni bersaglio a cui il test è destinato, ad esempio donatori di sangue, pazienti ricoverati, donne in gravidanza, ecc.
3.1.11. Per la valutazione delle prestazioni dei test di prima linea (tabelle 1 e 3), le popolazioni di donatori di sangue esaminate devono provenire da almeno due centri trasfusionali e consistere in donazioni di sangue consecutive, non selezionate al fine di escludere donatori alla prima donazione.
3.1.12. A meno che non sia diversamente specificato nelle tabelle allegate, i dispositivi devono presentare una specificità pari ad almeno il 99,5 % per le donazioni di sangue. La specificità è calcolata in base alla frequenza dei risultati ripetutamente reattivi (cioè "falsi positivi") tra i donatori di sangue negativi per il relativo marcatore.
3.1.13. Nell'ambito della valutazione delle prestazioni, occorre esaminare i dispositivi per stabilire l'effetto di potenziali sostanze interferenti. Le potenziali sostanze interferenti da valutare dipenderanno in parte dalla composizione del reagente e dalla configurazione dell'analisi. Le potenziali sostanze interferenti vanno identificate nell'ambito dell'analisi obbligatoria dei rischi, prevista dai requisiti essenziali di ogni nuovo dispositivo, ma può includere, ad esempio:
- campioni rappresentanti infezioni "affini",
- campioni provenienti da donne multipare (donne che hanno avuto più di una gravidanza) o da pazienti positivi per il fattore reumatoide,
- per gli antigeni ricombinanti, anticorpi umani contro i componenti del sistema di espressione, ad esempio anti E. coli o anti-lievito.
3.1.14. Per i dispositivi destinati dal fabbricante a essere usati con il siero e il plasma, la valutazione delle prestazioni deve dimostrare l'equivalenza tra siero e plasma. Ciò va dimostrato per almeno 50 donazioni (25 positive e 25 negative).
3.1.15. Per i dispositivi destinati dal fabbricante a essere usati con il plasma, la valutazione delle prestazioni deve verificare le prestazioni del dispositivo utilizzando tutti i coagulanti indicati dal fabbricante per l'uso del dispositivo. Ciò va dimostrato per almeno 50 donazioni (25 positive e 25 negative).
3.1.16. Nel quadro dell'analisi dei rischi prevista, il tasso globale d'errore del sistema che porti a risultati falsi negativi va stabilito in base a test ripetuti su campioni a bassa positività.
3.1.17. Se un nuovo dispositivo medico-diagnostico in vitro di cui all'allegato II, elenco A, non è specificatamente disciplinato dalle specifiche tecniche comuni (CTS), si ricorrerà a CTS per un dispositivo affine. Si possono individuare dispositivi affini per vari motivi, ad esempio per lo stesso uso, o per uno simile, o per rischi analoghi.
3.2. Requisiti supplementari per i test combinati antigene e anticorpo dell'HIV e dell'HCV
3.2.1. I test combinati antigene e anticorpo dell'HIV destinati alla rilevazione dell'antigene p24 dell'HIV 1 e dell'anticorpo dell'HIV 1 e 2 devono soddisfare i requisiti di sensibilità e specificità di cui alle tabelle 1 e 5.
3.2.2. I test combinati antigene e anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) destinati alla rilevazione dell'antigene dell'HCV e dell'anticorpo dell'HCV devono soddisfare i requisiti di sensibilità e specificità di cui alle tabelle 1 e 5. I pannelli della sieroconversione dell'HCV per la valutazione dei test combinati antigene e anticorpo dell'HCV devono iniziare con uno o più test ematici negativi e comprendere elementi relativi allo stadio precoce dell'infezione da HCV (antigene del core HCV e/o HCV RNA positivo ma anti-HCV negativo). I test combinati antigene e anticorpo dell'HCV devono dimostrare una maggiore sensibilità nel rilevare lo stadio precoce dell'infezione da HCV rispetto ai test relativi unicamente all'anticorpo dell'HCV.
3.3. Requisiti supplementari per le tecniche di amplificazione dell'acido nucleico (NAT)
I criteri per la valutazione delle prestazioni dei test NAT si trovano nella tabella 2.
3.3.1. Per i test di amplificazione di una sequenza bersaglio, il controllo di funzionalità di ogni test campione (controllo interno) deve corrispondere agli standard più aggiornati. Se possibile, occorre effettuare tale controllo nel corso dell'intero processo: estrazione, amplificazione/ibridazione, rilevazione.
3.3.2. La sensibilità analitica o il limite di rilevazione dei test NAT si esprimono con un valore limite positivo del 95 %. Questa è la concentrazione dell'analita in cui il 95 % dei test effettuati dà risultati positivi dopo diluizioni in serie di un materiale di riferimento internazionale, ove disponibile, quale uno standard internazionale dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) o di un materiale di riferimento calibrato secondo uno standard internazionale dell'OMS.
3.3.2. bis. I test NAT qualitativi dell'HIV, destinati ad essere utilizzati per rilevare la presenza dell'HIV nel sangue e nei suoi componenti, in cellule, tessuti od organi, o in uno dei loro derivati, al fine di valutare la loro idoneità per trasfusioni, trapianti o somministrazione di cellule, devono essere concepiti per rilevare sia l'HIV 1 sia l'HIV 2.
3.3.2. ter. I test NAT qualitativi dell'HIV, diversi dai test di tipizzazione virale, devono essere concepiti in modo da compensare il potenziale insuccesso delle NAT in una regione bersaglio dell'HIV 1, anche con l'impiego di due regioni bersaglio distinte.
3.3.3. La rilevazione del genotipo va dimostrata con un'adeguata convalida del disegno del primer o della sonda e con test effettuati su campioni di genotipi caratterizzati.
3.3.4. I risultati dei test NAT quantitativi saranno conformi a standard internazionali o a materiali di riferimento calibrati, se disponibili, e andranno espressi nelle unità internazionali usate nello specifico campo di applicazione.
3.3.5. I test NAT possono essere usati per individuare il virus in campioni anticorpo-negativi, cioè campioni di presieroconversione. I virus di complessi immuni possono comportarsi diversamente rispetto ai virus liberi, per esempio nella fase di centrifugazione. Negli studi di robustezza è perciò importante che siano compresi campioni anticorpo-negativi ("presieroconversione").
3.3.6. Per indagare potenziali reazioni incrociate, durante gli esami di robustezza vanno effettuati almeno 5 test alternando campioni ad alta positività e negatività. I campioni ad alta positività devono includere campioni con titoli virali naturalmente elevati.
3.3.7. Il tasso totale di errore del sistema che conduce ai risultati falsi negativi va determinato provando campioni debolmente positivi. I campioni debolmente positivi devono contenere una concentrazione di virus pari a 3 volte la concentrazione virale positiva limite del 95 %.
3.4. CTS per il controllo del rilascio, da parte del fabbricante, di reagenti e di prodotti reagenti per la rilevazione, la conferma e la quantificazione in campioni umani dei marcatori di infezione da HIV (HIV 1 e HIV 2), HTLV I e HTLV II ed epatite B, C e D (solo test immunologici)
3.4.1. I criteri per il controllo del rilascio da parte del fabbricante devono garantire che ogni lotto identifichi in modo coerente i relativi antigeni, epitopi e anticorpi.
3.4.2. Il controllo da parte del fabbricante del rilascio dei lotti per test di prima linea deve comprendere almeno 100 campioni negativi per l'analita corrispondente.
3.5. CTS per valutare le prestazioni di reagenti e prodotti reagenti al fine di determinare gli antigeni dei seguenti gruppi sanguigni: sistema del gruppo sanguigno ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K)
Nella tabella 9 sono elencati i criteri per valutare le prestazioni di reagenti e prodotti reagenti al fine di determinare gli antigeni dei gruppi sanguigni: sistema del gruppo sanguigno ABO: ABO01 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K)
3.5.1. Tutte le valutazioni delle prestazioni vanno effettuate per confronto diretto con un dispositivo già in uso, allineato ai più recenti aggiornamenti. Se il dispositivo usato per il confronto è sul mercato al momento della valutazione delle prestazioni, esso dovrà recare il marchio CE.
3.5.2. Se, durante la valutazione si individuano risultati di test discordanti, tali discordanze vanno, per quanto possibile, risolte; ad esempio:
- effettuando test complementari sul campione discordante,
- utilizzando altri metodi.
3.5.3. Le valutazioni delle prestazioni sono effettuate su una popolazione equivalente alla popolazione europea.
3.5.4. I campioni positivi utilizzati per la valutazione delle prestazioni sono selezionati in modo da riflettere l'espressione di antigeni varianti e deboli.
3.5.5. Nell'ambito della valutazione delle prestazioni, occorre esaminare i dispositivi per stabilire l'effetto di potenziali sostanze interferenti. Le potenziali sostanze interferenti da valutare dipenderanno in parte dalla composizione del reagente e dalla configurazione dell'analisi. Tali sostanze sono identificate nel quadro dell'analisi dei rischi prevista dai requisiti essenziali per ogni nuovo dispositivo.
3.5.6. Per i dispositivi destinati dal fabbricante a essere usati con il plasma, la valutazione delle prestazioni deve verificare le prestazioni del dispositivo utilizzando tutti i coagulanti indicati dal fabbricante per l'uso del dispositivo. La dimostrazione deve essere effettuata per almeno 50 donazioni.
3.6. CTS per il controllo del rilascio, da parte del fabbricante, di reagenti e prodotti reagenti al fine di determinare gli antigeni dei seguenti gruppi sanguigni: sistema del gruppo sanguigno ABO: ABO1 (A), ABO2 (B), ABO3 (A,B); sistema Rh: RH1 (D), RH2 (C), RH3 (E), RH4 (c), RH5 (e); sistema Kell: KEL1 (K)
3.6.1. I criteri per il controllo del rilascio da parte del fabbricante devono garantire che ogni lotto identifichi in modo coerente i relativi antigeni, epitopi e anticorpi.
3.6.2. La tabella 10 elenca i requisiti per il controllo del rilascio dei lotti da parte del fabbricante.
Test di screening: anti-HIV 1 e 2, anti-HTLV I e II, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc
Test NAT per HIV1, HCV, HBV, HTLV I e II (test qualitativi e quantitativi; senza tipizzazione molecolare)
Test rapidi anti-HIV 1 e 2, anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HTLV I e II
Test di conferma e/o supplementari per anti-HIV 1 e 2, anti-HTLV I e II, anti-HCV, HBsAg
Antigene dell"HIV 1
Test di sierotipizzazione e genotipizzazione: HCV
Marcatori dell"HBV: anti-HBs, anti -HBc IgM, anti-HBe, HBeAg
Marcatori HDV: anti-HDV, anti-HDV IgM, antigene Delta
Antigeni del gruppo sanguigno nei sistemi dei gruppi sanguigni ABO, Rh e Kell
Criteri di rilascio dei lotti per reagenti e prodotti reagenti destinati a determinare antigeni del gruppo sanguigno nei sistemi dei gruppi sanguigni ABO, Rh e Kell
Tabella sostituita dall'art. 1 della Dec. (UE) 2019/1244 e dall'art. 1 della Dec. (UE) 2020/350.
Tabella sostituita dall'art. 1 della Dec. (UE) 2020/350.
Tabella sostituita dall'art. 1 della Dec. (UE) 2019/1244.