DOCUMENTO TECNICO

PER L'ISTITUZIONE DI UNA RETE REGIONALE PER LA GESTIONE DIAGNOSTICA TERAPEUTICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL'INTESTINO

Premessa

Le malattie infiammatorie croniche dell'intestino (MICI) (Colite ulcerosa e malattia di Crohn) hanno una incidenza in Sicilia di circa 16 casi nuovi per 100000 abitanti (1) ed una prevalenza (teorica basata sull'incidenza per assenza di dati) di circa 160-180 casi per 100000 abitanti. In Sicilia pertanto vi sono circa 8000 casi. In considerazione dell'alto costo dei farmaci biologici utilizzati nel 10-20% dei pazienti affetti da MICI e per verificare l'appropriatezza delle indicazioni al trattamento, si è ravvisata la necessità di monitorare l'appropriatezza dell'uso di tali trattamenti.

Le caratteristiche dei pazienti con indicazione al trattamento biologici sono le seguenti:

Nella malattia di Crohn:

- malattia steroido-dipendente non rispondente o intollerante agli immunosoppressori (definita come impossibilità di scendere al di sotto di 10 mg di prednisone o equivalenti entro 3 mesi dall'inizio della terapia steroidea o ricaduta entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide);

- malattia steroido-resistente (non beneficio clinico dopo 15 giorni di steroide al dosaggio di 0.75 mgr/Kg);

- malattia perianale già trattata con setone;

- malattia rettale severa;

- malattia ileale estesa (superiore a 100 cm);

- sanguinamento attivo da ulcera da Crohn;

- almeno 2 recidive post-operatorie;

- età inferiore a 20 aa con malattia infiammatoria severa;

- manifestazioni extraintestinali (Spondiloartrite, pioderma gangrenoso, uveite).

Nella Colite ulcerosa:

- severa steroido-resistente (non beneficio clinico dopo una settimana di steroide 0.75 mgr endovena (Lichtiger > 6, assenza di pre o megacolon);

- moderata/severa steroido-resistente;

- steroido-dipendente (definita come impossibilità di scendere al di sotto di 10 mg di prednisone o equivalenti entro 3 mesi dall'inizio della terapia steroidea o ricaduta entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide) non rispondente o intollerante agli immunosoppressori;

- pouchite resistente (non risposta alla budesonide, VSL3, ciprofloxacina e metronidazolo)

- manifestazioni extraintestinali (spondiloartriti, pioderma gangrenoso, uveiti).

Nell'anno 2011 sono stati prescritti in Sicilia 721 trattamenti biologici per MICI per un costo di circa 10 milioni di Euro.

Il presente documento nasce dalla necessità di raccogliere prospettivamente informazioni epidemiologiche e cliniche sui pazienti siciliani con MICI che sono sottoposti a trattamenti biologici.

Il trattamento con biologici richiede competenza, appropriatezza prescrittiva ed un attento follow-up del paziente per cui il trattamento di questi pazienti deve essere eseguito in centri di provata competenza in cui vengono applicate linee guida nazionali [2].

Da tali esigenze scaturisce la creazione di una rete regionale che condivida linee guida ed un registro informatizzato.

E' tuttavia importante che i medici di medicina generale siano coinvolti nella gestione del follow-up di questi pazienti soprattutto per l'aspetto che riguarda la sicurezza di questi trattamenti.

La rete comprenderà:

a) una commissione regionale tecnico scientifica con funzioni di aggiornamento del documento e verifica del buon funzionamento della rete;

b) un centro HUB coordinatore;

c) centri HUB;

d) centri Spoke.

La identificazione dei centri sarà basata sulla presenza dei requisiti come di seguito riportati.

Centri HUB

a) ambulatorio dedicato alle malattie infiammatorie croniche dell'intestino;

b) locali dedicati alla somministrazione di farmaci biologici;

c) endoscopia in grado di eseguire diagnostica e terapeutica (dilatazione delle stenosi c);

d) servizio di radiologia con tutte le tecniche di imaging necessarie (ecografia, TAC con mezzo di contrasto e risonanza magnetica);

e) servizio di anatomia patologica in cui siano archiviate almeno 200 diagnosi di malattie infiammatorie croniche intestinali;

f) laboratorio di microbiologia che sia in grado di eseguire i seguenti tests:

1) quantiferon;

2) ricerca con DNA dei virus Citomegalovirus, Herpes, EBV, HBVDNA, HCVRNA;

g) U.O. di chirurgia in cui siano stati eseguiti almeno 50 interventi chirurgici per malattie infiammatorie croniche dell'intestino.

Centri Spoke

a) ambulatorio dedicato alle malattie infiammatorie croniche dell'intestino;

b) servizio di endoscopia diagnostica;

c) servizio di anatomia patologica;

e) servizio di radiologia che disponga di ecografia e TAC;

f) laboratorio in grado di eseguire lo screening sierologico per i principali virus.

Obiettivi principali

- Creazione di una rete regionale di centri per il trattamento con farmaci biologici dei pazienti con malattia di Crohn e con Colite ulcerosa al fine di garantire una appropriatezza prescrittiva, un impiego ottimale delle risorse in accordo con le linee guida.

- Creazione di una cartella informatizzata di pazienti trattati con questi farmaci al fine di raccogliere dati epidemiologici e valutare l'efficacia, la sicurezza ed i costi dei trattamenti.

La rete comprende, inoltre, la realizzazione di una cartella informatizzata (allegato n. 3) con le modalità di trattamento, indagini di screening e di follow-up, informazioni demografiche.

La prescrizione del farmaco biologico non potrà prescindere dalla corretta e completa compilazione della cartella informatizzata.

I centri Spoke della rete dovranno condividere le indicazioni al trattamento con il centro Hub territoriale.

Il Centro Hub Regionale (A.O. Villa Sofia-Cervello) avrà il compito di raccogliere i dati epidemiologici per l'analisi dei risultati.

Il funzionamento della rete verrà sottoposto a verifica annuale, sulla base dei risultati ottenuti dai singoli centri.

Occorre precisare che l'istituzione della rete per l'assistenza ai soggetti affetti da MICI, oltre ad avere l'obiettivo di migliorare e implementare la gestione della patologia su tutto il territorio regionale ha anche lo scopo di ridurre la mobilità passiva dei soggetti affetti da tale patologia.

Con l'istituzione della rete regionale anche i pazienti che si recano fuori regione ed ai quali viene prescritto il farmaco biologico, devono essere obbligatoriamente "presi in carico" da un centro della rete che deve confermare il profilo di appropriatezza della prescrizione stessa.

Inoltre, nessun farmaco prescritto fuori regione potrà essere rimborsato se non vi è la convalida di un Centro regionale.

Obiettivi secondari

Studi clinici di valutazione dei fattori prognostici di risposta e remissione, studi sulla qualità della vita.

Compiti dei centri Hub

- Presa in carico del paziente trattato con biologici;

- controllo dell'appropriatezza dei centri spoke attraverso la cartella informatica;

- consulenza ai centri spoke con possibilità di fornire prestazioni non disponibili nel centro spoke (RNM, dilatazioni endoscopiche, quantiferon, seconda opinione per l'esame istologico);

- incontri con i centri spoke per la discussione dei casi clinici problematici;

- contatti con i medici di medicina generale per il monitoraggio del trattamento.

Compiti dei centri Spoke

- presa in carico del paziente trattato con biologici;

- utilizzo della cartella informatica;

- condivisione della prescrizione con il centro Hub;

- contatti con i medici di medicina generale per il monitoraggio del trattamento.

Elenco Centri Hub e Spoke della Rete Regionale, individuati secondo i criteri citati:

Centro Hub Regionale

- A.O.O.R. Villa Sofia-Cervello - Palermo.

Centri Hub

- A.O.U. Policlinico "P. Giaccone" - Palermo;

- A.O. Garibaldi - Catania;

- A.O. Cannizzaro - Catania;

- A.O.U. Policlinico V.E. Rodolico - Catania;

- A.O.U. Policlinico "Di Martino" - Messina.

Centri Spoke

- ARNAS Civico - Palermo;

- Ospedale Buccheri La Ferla Fatebene Fratelli - Palermo;

- A.O.R. Papardo Piemonte - Messina;

- P.O.S. Vincenzo di Taormina - Messina;

- P.O.S. Venera di Acireale - Catania;

- P.O.S. Antonio Abate - Trapani;

- P.O. di Vittoria - Ragusa;

- P.O. Umberto I - Siracusa;

- P.O. Giovanni Paolo II di Sciacca - Agrigento;

- P.O. S. Elia - Caltanissetta.

Bibliografia

1) Shivananda S., Lennard-Jones J., Logan R., Fear N., Price A., Carpenter L., van Blankenstein M. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory Bowel Disease (EC-IBD). Gut. 1996 Nov; 39(5): 690- 7.

2) Orlando A., Armuzzi A., Papi C., Annese V., Ardizzone S., Biancone L., Bortoli A., Castiglione F., D'Incà R., Gionchetti P., Kohn A, Poggioli G., Rizzello F., Vecchi M., Cottone M; Italian Society of Gastroenterology; Italian Group for the study of Inflammatory Bowel Disease. The Italian Society of Gastroenterology (SIGE) and the Italian Group for the study of Inflammatory Bowel Disease (IG-IBD) Clinical Practice Guidelines: The use of tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy in inflammatory bowel disease. Dig Liver Dis. 2011 Jan; 43(1):1-20.

ELENCO DEI CENTRI HUB E SPOKE DELLA RETE ASSISTENZIALE PER LA GESTIONE TERAPEUTICA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL'INTESTINO E RELATIVI REFERENTI

Centro HUB Regionale

- A.O.R. Villa Sofia-Cervello - Palermo; responsabili: prof. Mario Cottone - dr. Ambrogio Orlando - dr. Michele Citrano

(Pediatria).

Centri HUB

- A.O.U. Policlinico "P. Giaccone" - Palermo; responsabili: prof. Antonio Craxi - dr.ssa Maria Cappello - dr. Salvatore Accomando (Pediatria).

- A.O. Garibaldi - Catania; responsabile: dr.ssa Clara Virgilio - dr. Sebastiano Siringo.

- A.O. Cannizzaro - Catania; responsabile: dr. Antonello Privitera.

- A.O.U. Policlinico V.E. Rodolico - Catania; responsabili: dr. Gaetano Inserra - dr. Giacomo Bonanno.

- A.O.U. Policlinico "Di Martino" - Messina; responsabili: dr. Walter Fries - dr. Claudio Romano (Pediatria) - prof. Giuseppe Magazzù (Pediatria).

Centri Spoke

- ARNAS Civico - Palermo; responsabili: dr. Roberto Di Mitri - dr. Filippo Mocciaro - dr.ssa Francesca Lojacono (Pediatria).

- Ospedale Buccheri La Ferla Fatebene Fratelli; responsabile: dr. Roberto Vassallo.

- A.O.R. Papardo Piemonte - Messina; responsabile: dr. Giuseppe Calandruccio.

- P.O. S. Vincenzo di Taormina - Messina; responsabile: dr. Antonio Borruto.

- P.O. S. Venera di Acireale - Catania; responsabile: dr. Giovanni Magrì.

- P.O. S. Antonio Abate - Trapani; responsabile: dr. Salvatore Genova.

- P.O. Guzzardi di Vittoria - Ragusa; responsabili: dr. Giuseppe Criscione - dr. Nunzio Beluardo.

- P.O. Umberto I - Siracusa; responsabile: dr. Antonino Trovatello.

- P.O. Giovanni Paolo II di Sciacca - Agrigento; responsabile: dr. Antonio Carroccio.

- P.O. S. Elia - Caltanissetta; responsabili: dr. Federico Vancheri

- dr. Giuseppe Scarpulla.

FAC-SIMILE SCHEDA TRATTAMENTI BIOLOGICI NELLE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL'INTESTINO

Denominazione Centro

Indirizzo..................................................................................................

Tel/Fax....................................................................................................

Referente medico....................................................................................

Cell/email del referente...........................................................................

Prima parte

Caratteristiche demografiche

Nome........................................... Cognome.............................................

Data di nascita............................. Luogo di nascita..................................

Residenza.............................................. Stato civile sposato celibe

Vedovo Separato

Codice Fiscale..........................................................................................

Fumatore si no ex, da quando ha smesso.................................

Familiarità per malattie infiammatorie intestinali si no. Se si

primo grado secondo grado

Caratteristiche della malattia

Colite Ulcerosa / Malattia di Crohn

Anno diagnosi.................................

Indagini diagnostiche:

endoscopia data..............................

Istologia..........................................

radiologia data................................

Sede di malattia

Malattia di Crohn:

- Digiuno - Ileo prossimale

- Ileo distale - Colon destro

- Colon trasverso - Colon discendente

- Sigma - Retto

Colite ulcerosa:

- Pancolite - Colite sinistra

- Proctosigmoidite - Proctite

Ultima colonscopia (almeno 1 nell'ultimo anno) data.........................

Descrizione

Score SES-CD

Mayo

Ultima valutazione del tenue (RMN o TC o clisma del tenue) (almeno 1 nell'ultimo anno) se malattia al tenue

descrizione:

Nel caso di malattia di Crohn

Indice di attività Simple Index (Harvey-Bradshaw)

Behavior: Infiammatorio Infiammatorio/stenosante Fistolizzante

- Malattia perianale

Se si

Tipo di fistola

- Semplice

- Complessa

Se malattia perianale, indagini eseguite:

- RMN

- Visita chirurgica in anestesia

- Posizionamento setone

Data inserzione setone

Indicazione alla terapia biologica:

- Malattia steroido-dipendente non rispondente o intollerante agli immunosoppressori (definita come impossibilità di scendere al di sotto di 10 mg di prednisone o equivalenti entro 3 mesi dall`inizio della terapia steroidea o ricaduta entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide).

N.B. La terapia biologica può essere iniziata per l'induzione della remissione anche in pazienti mai trattati con immunosoppressori, in caso di necessità di una risposta clinica veloce, in considerazione della lunga latenza di azione delle tiopurine (circa 3 mesi). Le tiopurine potrebbero essere quindi iniziate dopo raggiungimento della remissione e continuate per il mantenimento. Si raccomanda comunque di evitare la terapia di combinazione (antiTNF alpha + tiopurine) per periodi > 3 (o 6?) mesi.

- Malattia steroido-resistente (non beneficio clinico dopo 15 giorni di steroide al dosaggio di 0.75 mgr/Kg)

- Malattia perianale già trattata con setone

- Malattia rettale severa

- Malattia ileale estesa (superiore a 100 cm)

- Sanguinamento attivo da ulcera da Crohn

- 2 recidive post-operatorie (intendi profilassi della recidiva in pz già operato due volte?)

- Età inferiore a 20 aa con malattia infiammatoria severa (senza aver mai usato lo steroide?)

- Manifestazioni extraintestinali (Spondiloartrite, Pioderma gangrenoso, Uveite).

Colite ulcerosa

- Severa steroido resistente (non beneficio clinico dopo una settimana di steroide 0.75 mgr endovena (Lichtiger > 6, assenza di pre o megacolon)

- Moderata/Severa steroide resistente

- Steroido dipendente (definita come impossibilità di scendere al di sotto di 10 mg di prednisone o equivalenti entro 3 mesi dall'inizio della terapia steroidea o ricaduta entro 3 mesi dalla sospensione dello steroide) non rispondente o intollerante agli immunosoppressori

- Pouchite resistente (non risposta alla budesonide, VSL3, ciprofloxacina e metronidazolo)

- Manifestazioni extraintestinali (Spondiloartriti, Pioderma gangrenoso, Uveiti)

Immunosoppressore negli ultimi 6 mesi

Si no

Se si quale dosaggio

Motivo sospensione

Tipo biologico

- Infliximab

- Adalimumab

Screening pre-biologico

Età inferiore a 50 anni

Quantiferon TB Gold

Rx torace

Markers epatite: HBsAg, AntiHBs, AntiHBc, antiHCV, anti-HIV CMV DNA (solo in caso di colite severa)

Eco addome per anse intestinali (in caso di Crohn)

Test di gravidanza

Età superiore a 50 anni

I precedenti più:

- Colonscopia negli ultimi 6 mesi

- PSA

- Mammografia

- Pap test

Data di inizio

Premedicazione

Antistaminico (tipo e dose)

Steroide (tipo e dose)

Infliximab

Dosaggio biologico 5 mg/kg

Terapia induzione 0, 2, 6 settimane

Mantenimento ogni 8 w

Adalimumab

160/80mg prima somministrazione

80 mgr dopo 15 giorni seconda somministrazione

40 mgr terza somministrazione ogni 15 giorni

Motivazione della scelta di uno dei due biologici

a) intolleranza all' altro biologico

b) scelta del paziente

c) motivi pratici (es il paziente vive fuori provincia) associazione con azatioprina si no

Seconda parte (da riempire successivamente)

Remissione (definita come completa remissione dei sintomi) HBI

data remissione

Chiusura fistola (in caso di malattia di Crohn perianale) data chiusura

Valutazione strumentale della chiusura:

Colonscopia

enteroRMN/

clisma del tenue/

RMN pelvi dopo 1 anno di trattamento biologico

Tipo esame Data

In caso di risposta insufficiente o di precoce perdita di risposta => strategia adottata

- Infliximab

- Incremento del dosaggio: - 7.5 mg/Kg - 10 mg/Kg

- Riduzione dell'intervallo delle somministrazioni

- Infliximab

- - 6 w -4 w

- Adalimumab

- 2 w 1 w

- Cambio di biologico

- motivazione

- recidiva data recidiva

- sospensione biologico data

- perdita di risposta allergia effetto collaterale

- intervento chirurgico data

- tipo di intervento

- chirurgo

Scheda Follow up

data

remissione

risposta (definita come miglioramento)

ha sospeso lo steroide?

Per tutti i pazienti 0gni 2 mesi:

- controllo clinico

- Esami di laboratorio (emocromo, VES, PCR, sideremia,proteine totali + elettroforesi, AST/ALT, fosfatasi alcalina, gamma GT, azotemia, creatinina, esame urine)

Dopo un anno:

- Colonscopia

- Data

- referto

- Eco addome

Se età superiore a 50 anni:

oltre I precedenti +:

- PSA

- Mammografia

- Pap test

Effetti collaterali