Organizzazione e gestione della prescrizione ed erogazione dei farmaci inibitori delle proteasi di HCV (Boceprevir e Telaprevir) per il trattamento dell'epatite cronica e della cirrosi da HCV

DOCUMENTO TECNICO

Premessa

L'infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) è stata negli ultimi due decenni e continua ad essere ancora oggi un problema di salute pubblica rilevante in Sicilia. I dati epidemiologici indicano una prevalenza dell'infezione da HCV di circa il 2% nella popolazione residente in Sicilia e circa il 75% dei pazienti sono infetti con il genotipo virale 1 (1-4). Si può stimare che in Sicilia risiedono circa 100.000 cittadini con un'epatite cronica da HCV e 75.000 di questi hanno un'infezione da genotipo 1 (in prevalenza sottotipo 1b).

La definizione del genotipo virale è clinicamente rilevante perché la risposta alla terapia con Peg-IFN e ribavirina è meno frequente nei pazienti con infezione da genotipo 1 e perché i protocolli terapeutici che includono i nuovi farmaci con azione antivirale diretta (DAAs) sono applicabili solo per i pazienti con genotipo 1.

In Sicilia i pazienti con infezione cronica da virus C hanno un'età media di 50 anni con una distribuzione di circa il 50% tra maschi e femmine. Oltre il 50% dei pazienti ha una malattia epatica con fibrosi significativa che può evolvere in cirrosi e circa il 20% dei pazienti ha già una cirrosi epatica al momento della diagnosi (5).

La terapia antivirale con Peg-Interferone e Ribavirina disponibile negli ultimi 10 anni determina una risposta virologica sostenuta (SVR) nel 40-45% dei pazienti infettati con genotipo 1. La percentuale di eradicazione virale si riduce fino al 20-25% nei pazienti con cirrosi epatica infettati con genotipo 1 (6-8).

Con l'introduzione dei nuovi farmaci inibitori delle proteasi del virus C, i benefici e i rischi risultano modificati. Da una parte c'è un miglioramento dell'efficacia terapeutica (gli studi di fase II e fase III hanno dimostrato che l'associazione di boceprevir o telaprevir a Peg-IFN e ribavirina nei pazienti naïve di genotipo 1 aumenta la percentuale di SVR fino al 63%-75%) e dall'altra parte aumenta in maniera significativa il rischio di effetti collaterali e il rischio di selezionare varianti virali resistenti in caso di non risposta (9-12).

Organizzazione della Rete per la terapia dell'epatite C

Alla luce delle conoscenze sull'efficacia, tollerabilità, modalità di gestione e costi dei nuovi farmaci, la terapia dell'epatite cronica da HCV richiede competenza, appropriatezza prescrittiva ed un attento follow-up del paziente. E' pertanto opportuno che il trattamento di questi pazienti sia praticato in centri di provata competenza specifica.

Per gestire al meglio le problematiche delle malattie croniche complesse che necessitano di trattamenti farmacologici di difficile gestione, il piano sanitario regionale "Piano della salute 2011-2013" (13) della Regione Sicilia ha previsto e programmato l‘assistenza secondo il principio delle reti integrate e l'applicazione del modello Hub & Spoke.

Le reti assistenziali sono ritenute un ambito prioritario di intervento per la Regione Sicilia e l‘assistenza ospedaliera secondo il principio delle reti integrate prevede la concentrazione della casistica più complessa, o che richiede più complessi sistemi di gestione, in un numero limitato di centri (HUB) che trattino volumi di attività tali da garantire la miglior qualità dell‘assistenza erogata e il miglior utilizzo delle risorse organizzative e tecnologiche disponibili. L‘attività di tali centri è fortemente integrata attraverso connessioni funzionali con quella dei centri periferici (SPOKE) che assicurano l‘assistenza per la casistica a minore grado di complessità.

Il centro HUB deve essere un'unità operativa in grado di garantire percorsi diagnostici-terapeutici assistenziali (PDTA) definiti e condivisi che consentano la presa in carico del paziente e la cura della patologia nel suo complesso. Deve essere dotato di servizi di degenza ordinaria, di servizi a ciclo diurno ed ambulatoriali, di risorse professionali, operative e organizzative finalizzati all‘ottimizzazione delle attività sia in termini di volumi che di qualità assistenziale.

In particolare, i centri HUB devono essere in grado di gestire dei percorsi diagnostici-terapeutici e assistenziali (PDTA) ad elevata intensività per la gestione dei pazienti sottoposti a terapia antivirale con triplice terapia.

Il centro SPOKE deve essere un'unità operativa che sia in grado di garantire la valutazione virologica e dello stadio della malattia e sia in grado di gestire la terapia duale con PEG-Interferon e Ribavirina per i pazienti con genotipo 1 che non hanno indicazione alla triplice terapia e per tutti i pazienti con genotipo 2, 3, 4, 5 e 6. Per poter rispondere ai bisogni di salute di tutti i pazienti residenti in Sicilia, i centri SPOKE che hanno in cura pazienti affetti da epatite cronica o cirrosi da HCV eleggibili per la triplice terapia prenderanno i necessari accordi con i centri HUB autorizzati alla prescrizione della terapia con modalità organizzative che avranno come elemento guida la centralità e l'interesse del paziente.

In particolare, i centri SPOKE devono valutare:

- lo stadio della malattia epatica con l'esecuzione di una biopsia epatica o con l'uso di metodica non invasiva (fibroelastometria transiente epatica), laddove appropriato;

- le caratteristiche virologiche dell'infezione con l'esecuzione del genotipo/subtipo virale e della viremia quantitativa con test ad alta sensibilità (cutoff < 25 IU);

- il profilo di risposta a precedenti trattamenti antivirali;

- le patologie concomitanti che possono essere causa di esclusione dalla terapia o essere una chiara controindicazione;

- nonché illustrare ai pazienti le opzioni terapeutiche, le loro indicazioni, il beneficio atteso e eventuali effetti collaterali.

I pazienti che hanno l'indicazione alla triplice terapia secondo i criteri riportati in questo allegato tecnico saranno inviati ai centri HUB utilizzando la scheda di valutazione allegata al decreto che sarà anche disponibile nei siti delle aziende ospedaliere sedi dei centri HUB e comunque nel sito dell'Assessorato.

Organizzazione dei centri HUB

I centri HUB autorizzati per la gestione dei pazienti sottoposti a triplice terapia con inibitori delle proteasi devono avere le seguenti caratteristiche, mutuate dal documento di indirizzo dell'Associazione italiana per lo studio del fegato (AISF):

1) Disporre di personale medico specializzato con una consolidata esperienza nella gestione e terapia dell'epatite cronica e cirrosi da HCV;

2) Avere a disposizione degli ambulatori dedicati alla gestione delle epatiti croniche e una struttura di Day-Service e/o Day-Hospital in grado di gestire la diagnosi invasiva (biopsia epatica) e non invasiva (elastometria epatica) delle epatiti croniche e cirrosi;

3) Avere a disposizione una struttura organizzativa in grado di prendere in carico il paziente per tutta la durata della triplice terapia, con adeguata numerosità del personale addetto;

4) Disporre, nell'ambito della stessa azienda ospedaliera, di un laboratorio in grado di effettuare una determinazione quantitativa del HCV-RNA con metodica PCR-real time e disporre del risultato entro i tempi indicati dalle linee guida AISF per supportare tempestivamente le decisioni terapeutiche;

5) Essere in grado di effettuare, nell'ambito della stessa azienda ospedaliera o con attendibili riferimenti esterni, l'analisi dei polimorfismi del gene IL28B;

6) Disporre, nell'ambito della stessa azienda ospedaliera o territoriale, di un dermatologo di riferimento qualificato nella gestione degli effetti collaterali cutanei dei farmaci in uso per la triplice terapia;

7) Disporre, nell'ambito della stessa azienda ospedaliera, di un accesso diretto a U.O. con posti letto in grado di gestire l'anemia grave e altre complicanze maggiori della terapia antivirale; 8) Disporre di una farmacia ospedaliera aperta al pubblico dove il farmacista ospedaliero sia coinvolto nel percorso di cura complessivo del paziente e nella gestione diretta di tutti i farmaci utilizzati per la cura dell'epatite C per una razionalizzazione della spesa farmaceutica regionale.

Le prestazioni diagnostiche erogabili con un PDTA dalle aziende ospedaliere dove sono stati individuati i centri HUB saranno:

1. Le visite ambulatoriali specialistiche per la diagnosi della malattia epatica e la gestione della terapia;

2. Gli esami ematologici e biochimici necessari per la diagnosi o la terapia dell'epatite cronica da virus C;

3. Gli esami virologici per la definizione eziologica e per il monitoraggio sotto trattamento delle epatiti croniche e della cirrosi: anticorpi anti-HCV, genotipo del virus C, HCV-RNA qualitativo, HCV-RNA quantitativo;

4. Ecografia addominale;

5. Elastometria epatica - Fibroscan (anche mediante accordi esterni con altre aziende sanitarie);

6. Biopsia epatica;

7. Esofago-gastroscopia per la definizione dell'ipertensione portale.

Tutte le prestazioni relative alla triplice terapia saranno erogate direttamente ed esclusivamente dai presidi dove hanno sede i centri HUB attraverso prescrizione su ricettario del SSN da parte dei medici individuati come responsabili della gestione dei pazienti con epatite cronica da virus C.

Linee guida per la terapia antivirale nei pazienti con epatite cronica o cirrosi da HCV

Per il corretto uso della terapia antivirale e per ottimizzare il rapporto costo-beneficio dei farmaci impiegati, i centri HUB e SPOKE individuati dall'Assessorato della salute della Regione Sicilia dovranno seguire le indicazioni per il trattamento dell'epatite C che sono state redatte e diffuse dall'Associazione italiana per lo studio del fegato (AISF) (14) e che possono essere sintetizzate nei seguenti punti.

A) Indicazioni alla terapia:

- La disponibilità della triplice terapia modifica significativamente le modalità di accesso e la gestione del trattamento;

- L'indicazione al trattamento antivirale deve essere valutata in tutti i pazienti naïve con epatite cronica C genotipo 1 e il trattamento deve essere iniziato al più presto nei pazienti con fibrosi severa (F3-F4), ed è indicato nei pazienti con fibrosi moderata (F2);

- La determinazione del genotipo dell'IL28B è utile per decidere quale trattamento utilizzare nei pazienti naïve con genotipo virale 1 e con fibrosi non severa (F0-F1-F2);

- Nei pazienti naïve di genotipo 1 con fattori predittivi di risposta positiva al trattamento (genotipo CC di IL28B e fibrosi < F3), le probabilità di eradicazione dell'HCV superano l'80% con l'utilizzo della duplice terapia, rendendo quindi modesto il guadagno legato all'utilizzo della triplice terapia;

- Nei pazienti naïve con genotipo 1 con fattori predittivi negativi di risposta pre-trattamento (genotipo non CC dell'IL28B o fibrosi F3-F4), una triplice terapia dovrebbe essere prevista come terapia di prima scelta;

- La triplice terapia con Peg-IFN, ribavirina boceprevir o telaprevir è attualmente il trattamento di riferimento nei pazienti con un precedente fallimento terapeutico della duplice terapia con Peg-Interferone e ribavirina;

- Nei pazienti che presentano riattivazione dell'infezione alla fine del trattamento con duplice-terapia (relapser), la triplice terapia deve essere iniziata il più presto possibile nei pazienti con una fibrosi severa (F3-F4) ed è indicata per i pazienti con una fibrosi moderata (F2).

B) Monitoraggio della risposta virologica e durata della terapia

La durata della triplice terapia con telaprevir o boceprevir è condizionata dalla risposta iniziale al trattamento.

- I risultati degli studi registrativi con triplice terapia indicano che se si ottiene una eRVR con il telaprevir (negativizzazione dell'HCV-RNA alla settimana 4 mantenuta fino alla settimana 12) o con il boceprevir (negativizzazione dell'HCV-RNA alla settimana 8 mantenuta fino alla settimana 24), le possibilità di successo sono intorno al 90% e dunque un trattamento breve di 24 (telaprevir) o di 28 (boceprevir) settimane risulta sufficiente;

- La fase iniziale di lead-in (terapia con Peginterferone/Ribavirina per le 4 settimane iniziali del trattamento) valuta la sensibilità dei pazienti alla duplice terapia, potendo fornire importanti indicazioni circa l'opportunità di continuare la duplice terapia e la durata della fase successiva di triplice terapia;

- Il monitoraggio dell'efficacia della cura si basa sulla misurazione ripetuta della carica virale. Questa deve essere determinata con un metodo di quantificazione sensibile rappresentato da un test PCR real time con una soglia di quantificazione bassa (limit of quantification, LOQ: <_ 25 UI/ml) e una soglia di rilevazione ancora minore (limit of detection, LOD: <_ 10 UI/ml). Lo stesso metodo deve essere utilizzato all'inizio e durante tutto il monitoraggio dello stesso paziente. La carica virale deve essere misurata il giorno in cui si inizia la terapia, prima della somministrazione dei farmaci, poi ad una frequenza che è stata definita nei protocolli di utilizzo terapeutico;

- In generale, sembra importante monitorare mensilmente la carica virale finché essa risulta rilevabile sotto triplice terapia al fine di identificare precocemente i blips viremici legati alle mutazioni di resistenza agli inibitori delle proteasi. Il fallimento terapeutico (persistenza dell'HCV-RNA) ad una triplice terapia che include un inibitore delle proteasi è essenzialmente legato ad una risposta insufficiente all'IFN e alla ribavirina.

C) Gestione degli effetti collaterali

- Anemia. La triplice-terapia con boceprevir o con telaprevir aumenta il rischio di anemia di circa 20% rispetto alla duplice-terapia con Peg-Interferone e Ribavirina (9,10). La percentuale di pazienti con anemia, definita da una emoglobina < 10 g/dl, è del 50% circa con una triplice-terapia contenente boceprevir e del 40% con la triplice-terapia contenente telaprevir. E' indicata la riduzione della dose di Ribavirina nei pazienti con anemia e solo successivamente l'utilizzo dei fattori di crescita come l'Eritropoitina;

- Manifestazioni cutanee. Il trattamento con telaprevir utilizzato in triplice-terapia è associato nel 54% dei casi alla comparsa di manifestazioni cutanee. In più del 90% dei casi la superficie corporea colpita non supera il 30% e l'eruzione è classificata di grado 1 (localizzata) o grado 2 (diffusa < 50% superficie cutanea). In meno del 10% dei casi le manifestazioni sono classificate di grado 3 (molto diffusa > 50% superficie cutanea). La gestione delle manifestazioni cutanee deve essere concordata con lo specialista dermatologo individuato dal centro HUB;

- Segnalazione degli eventi avversi. Particolare attenzione deve essere rivolta alla puntuale e tempestiva segnalazione degli eventi avversi correlati alla terapia attraverso il coinvolgimento del responsabile aziendale di farmacovigilanza.

D) Interazioni farmacologiche

- L'analisi attenta delle cure associate è necessaria al fine di evitare interazioni relative ai CYP3As ed è necessario consultare sempre i servizi online sulle interazioni farmacologiche prima di una qualsiasi prescrizione terapeutica durante terapia con boceprevir e telaprevir ed esplorare la possibilità di un trattamento alternativo con medicinali non metabolizzati dai CYP3As.

Organizzazione per la prescrizione e la distribuzione dei farmaci

I farmaci utilizzati per la terapia dell'epatite cronica e della cirrosi da virus C hanno un elevato costo, prevedono una complessa modalità di gestione e di somministrazione e possono determinare con discreta frequenza effetti collaterali. Al fine di dare continuità assistenziale ai pazienti, le strutture sanitarie dove operano i centri HUB individuati dall'Assessorato della salute dovranno garantire l'erogazione e la continuità della dispensazione dei farmaci all'interno del percorso di diagnosi e cura.

I pazienti con epatite cronica da HCV riceveranno direttamente dalla farmacia della struttura sanitaria su cui insiste il centro HUB dove sono in cura tutti i farmaci prescritti.

La distribuzione diretta del Peg-Interferone alfa-2a e alfa-2b, Ribavirina, Telaprevir o Boceprevir, Eritropoietina e fattori di crescita dei leucociti, quando indicati, riduce in maniera considerevole la mobilità e le difficoltà burocratiche dei pazienti, permette la distribuzione mensile delle dosi dei farmaci, migliora l'aderenza alla terapia e potrebbe favorire la resa di farmaci non utilizzati.

I farmaci erogati dalla farmacia ospedaliera dovranno essere rendicontati attraverso la registrazione negli specifici flussi.

Come indicato nell'art. 2 della determina dell'AIFA del 26 novembre 2012, pubblicata nella GURI n. 287 del 10 dicembre "ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori specificatamente individuati dalle regioni dovranno compilare la scheda raccolta dati informatizzata di arruolamento che indica i pazienti eleggibili e la scheda di follow-up".

I pazienti con indicazione alla terapia antivirale proveniente da centri di altre regioni dovranno essere valutati e presi in carico dai medici di un centro autorizzato dall'Assessorato della salute della Regione Sicilia che deve confermare il profilo di appropriatezza della prescrizione. I pazienti che per problemi di mobilità si recheranno in altre regioni dovranno essere forniti di tutti gli elementi clinici necessari per poter continuare la terapia nei centri di altre regioni autorizzati.

Monitoraggio delle indicazioni, dell'efficacia e del costo della terapia.

Data l'elevata efficacia della terapia e l'alto costo dei farmaci, l'Assessorato della salute della Regione Sicilia, per potere stimare le risorse economiche impiegate, ritiene opportuno che i centri HUB autorizzati presentino un rendiconto semestrale, inviato alla Commissione regionale e al coordinatore scientifico della stessa con cadenza semestrale (entro il 31 luglio e entro il 31 gennaio di ogni anno) che riporti il numero dei pazienti valutati, il numero dei pazienti trattati con triplice terapia, la diagnosi clinica o istologica, i tempi di terapia, i principali effetti collaterali osservati, l'aderenza al protocollo terapeutico e il numero di pazienti guariti dall'infezione da HCV.

Bibliografia

1. Maio G, D'Argenio P, Stroffolini T, Bozza A, Sacco L, Tosti ME, Intorcia M, Fossi E, D'Alessio G, Kondili LA, Rapicetta M, Mele A. Hepatitis C virus infection and alanine transaminase levels in the general population: a survey in a southern Italian town. J Hepatol. 2000 Jul; 33(1):116-20;

2. Di Stefano R, Stroffolini T, Ferraro D, Usticano A, Valenza LM, Montalbano L, Pomara G, Craxì A. Endemic hepatitis C virus infection in a Sicilian town: further evidence for iatrogenic transmission. J Med Virol. 2002 Jul; 67(3):339-44;

3. Cozzolongo R, Osella AR, Elba S, Petruzzi J, Buongiorno G, Giannuzzi V, Leone G, Bonfiglio C, Lanzilotta E, Manghisi OG, Leandro G; Epidemiology of HCV infection in the general population: a survey in a southern Italian town. Am J Gastroenterol. 2009 Nov; 104 (11): 2740-6;

4. Pizzillo P, Almasio PL, Ferraro D, Craxì A, Di Stefano R. HCV genotypes in Sicily: is there any evidence of a shift? J Med Virol. 2009 Jun; 81 (6): 1040-6;

5. Stroffolini T, Sagnelli E, Mariano A, Craxí A, Almasio P;

Italian Hospitals Collaborating Group. Characteristics of HCV positive subjects referring to hospitals in Italy: a multicentre prevalence study on 6,999 cases. J Viral Hepat. 2006; 13: 351-4;

6. Rumi MG, Aghemo A, Prati GM, D'Ambrosio R, Donato MF, Soffredini R, Del Ninno E, Russo A, Colombo M. Randomized study of peginterferon-alpha2a plus ribavirin vs peginterferon-alpha2b plus ribavirin in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2010 Jan; 138 (1): 108-15;

7. Di Marco V, Almasio PL, Ferraro D, Calvaruso V, Alaimo G, Peralta S, Di Stefano R, Craxì A. Peg-interferon alone or combined with ribavirin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2007 Oct; 47(4): 484-91;

8. V. Di Marco, V. Calvaruso, S. Grimaudo, D. Ferraro, R. M. Pipitone, R. Di Stefano, A. Craxì Role of IL-28B and inosine triphosphatase polymorphisms in efficacy and safety of Peg- Interferon and ribavirin in chronic hepatitis C compensated cirrhosis with and without oesophageal varices. Journal of Viral Hepatitis, 2013;

9. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G, Ferenci P, Pol S, Goeser T, Bronowicki JP, Bourliere M, Gharakhanian S, Bengtsson L, McNair L, George S, Kieffer T, Kwong A, Kauffman RS, Alam J, Pawlotsky JM, Zeuzem S. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360: 1839 50;

10. Kwo PY, Lawitz EJ, McCone J, Schiff ER, Vierling JM, Pound D, Davis MN, Galati JS, Gordon SC, Ravendhran N, Rossaro L, Anderson FH, Jacobson IM, Rubin R, Koury K, Pedicone LD, Brass CA, Chaudhri E, Albrecht JK. Efficacy of boceprevir, an NS3 protease inhibitor, in combination with peginterferon alfa 2b and ribavirin in treatment naïve patients with genotype 1 hepatitis C infection (SPRINT 1): an open label, randomised, multicentre phase 2 trial. Lancet 2011; 376: 705 16;

11. Poordad F, McCone J, Jr., Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195 206;

12. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej N, Muir P, ferenci P, Flisiak R, George J, Rizzetto M, Shouval D, Sola RTerg RA, Yoshida EM, Adda N, Bengtsson L, Sankoh AJ, Kieffer TL, George S, Kauffman RS, Zeuzem S. ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011 Jun 23; 364 (25): 2405 16;

13. Regione Sicilia. Assessorato della salute Piano sanitario regionale "Piano della salute" 2011-2013;

14. Position Paper dell' AISF: Parere dell'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull'uso della triplice-terapia (Peg alfa IFN + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento deipazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 (sito infowebaisf.it).

ELENCO E INDIRIZZI DEI CENTRI HUB

1. HUB A.O.U. Policlinico "P. Giaccone" e ARNAS Civico-Di Cristina-Benfratelli di Palermo

Prof. Antonio Craxì (Coordinatore delle attività inter-aziendali dell'HUB),

U.O.C. di Gastroenterologia e Epatologia, Policlinico

Fax 0916552223 / 0916552156

Tel. 0916552106 / 0916553131

Prof. Antonio Craxi - antonio.craxi@unipa.it

Prof. Vito Di Marco - vito.dimarco@unipa.it

Prof. Piero Luigi Almasio - piero.almasio@unipa.it

D.ssa Vincenza Calvaruso - vincenza.calvaruso@unipa.it

Dr. Salvatore Petta - salvatore.petta@unipa.it

U.O.C. di Malattie Infettive, Policlinico

Fax 091 6554330

Tel. 091 6554348 / 0916554433

Dr. Giovanni Mazzola - gnni.mazzola@gmail.com

Dr. Piero Colletti - pietrocolletti@inwind.it

U.O.C. di Medicina Interna, Policlinico

Fax 0916552292/ 0916552990

Tel. 0916552992

Prof.ssa Anna Licata - anna.licata@unipa.it

Dr.ssa Lydia Giannitrapani - lydia.giannitrapani@unipa.it

U.O.C. di Malattie Infettive, Ospedale Civico (in particolare per i pazienti HIV/HCV correlati)

Fax/tel 0916664603 / 0916664178

Dr. Francesco Di Lorenzo

Dr. Antonio Ficalora

Dr. Tullio Prestileo

2. HUB Azienda Ospedaliera Cervello-Villa Sofia di Palermo

U.O.C. di Gastroenterologia e U.O.C. di Medicina Interna, Ospedale V. Cervello

Fax 0916885111/0916802739

Dr. Fabio Tinè - fabiotinemd@virgilio.it

Dr. Salvatore Madonia - smadonia@libero.it

Dr. Giuseppe Malizia - gmalizia@yahoo.com

3. HUB Azienda Ospedaliera Universitaria Policlinico "Di Martino" di Messina

U.O.C. di Epatologia Clinica e Molecolare

Fax 0902213594

Prof. Giovanni Raimondo - raimondo@unime.it

Prof. Giovanni Squadrito - gsquadrito@unime.it

Dr.ssa Irene Cacciola - icacciola@unime.it

Dr.ssa Gaia Francesca Caccamo - gcaccamo@unime.it

4. HUB Azienda Ospedaliera Papardo Piemonte di Messina

U.O.C. Malattie Infettive

Tel. 090 - 3991

Dr. Nicola Tripodi - tripodinicola@alice.it

Dr. Stellario D'Andrea - s-dandrea@hotmail.it

5. HUB ARNAS Garibaldi-Nesima di Catania

U.O.C. Malattie Infettive Ospedale Garibaldi Nesima

Fax: 0957598666

Tel. 0957598647/0957598452

Prof. Bruno Cacopardo - cacopardobruno@inwind.it

Dr. Francesco Benanti - francesco.benanti@fastwebnet.it

U.O.D. di Epatologia Ospedale Garibaldi Nesima

Fax 095 7595455

Tel. 095 7595307/095 7595536

Dr. Russello Maurizio mail: russello58@gmail.com

Dr. Benigno Rosa - sebastiano.tringale@virgilio.it

6. HUB A.O.U. Policlinico Vittorio Emanuele di Catania

U.O.C. di Medicina Interna, Policlinico

Fax: 0953781572

Tel.: 0953781573

Dr. Gaetano Bertino - gaetano.bertino@unict.it

Dr.ssa Anna Lisa Ardiri - annalisaardiri@libero.it

U.O.C. di Malattie Infettive Policlinico

Fax/Tel. 095/7436252; 0957435957

Dr. Carmelo Iacobello - cariac@tin.it

Dr. Arturo Montineri - a.montineri@libero.it

Dr. Licia Larocca - licialarocca@hotmail.it

7. HUB ASP di Siracusa Presidio Ospedaliero Umberto I

U.O.C. di Malattie Infettive Ospedale Umberto I, Siracusa

Fax 0931724213

Tel 0931724107-0931724106

Dr. Gaetano Scifo - gaetanoscifo@infinito.it

Dr. Marco Di Stefano - erdis@tin.it

8. HUB ASP di Ragusa Presidio Ospedaliero di Modica

U.O.C. di Malattie Infettive P.O. Modica

Tel. 0932930488 - 0932 448370

Dr. Antonio Davì - davi.an@tiscali.it

9. HUB ASP di Trapani P.O. S. Antonio Abate - Trapani

U.O.C. Malattie Infettive

Tel. 0923-809223

Dr. Vincenzo Portelli - vportel@tin.it

10. HUB Istituto Mediterraneo per i Trapianti e Terapie ad Alta Specializzazione (ISMETT) Per la terapia dei pazienti in attesa di trapianto o già sottoposti a trapianto di fegato

Fax 0912192400

Dr. Riccardo Volpes - riccardovolpes@ismett.edu.