(modificato dall'art. 1 del Reg. (UE) 2022/1439)

INTRODUZIONE

Informazioni da trasmettere e produzione e presentazione delle stesse

Un fascicolo deve essere presentato conformemente alla parte A se la sostanza attiva:

a) è una sostanza chimica (compresi i semiochimici e gli estratti biologici); oppure

b) è un metabolita prodotto da un microrganismo, qualora:

- il metabolita sia purificato dal microrganismo, oppure

- il metabolita non sia purificato da un microrganismo produttore che non è più capace di replicarsi o di trasferire materiale genetico.

Un fascicolo deve essere presentato conformemente alla parte B se la sostanza attiva:

a) è un microrganismo costituito da un singolo ceppo o da una combinazione qualitativamente definita di ceppi come presenti in natura o ottenuti per fabbricazione, oppure

b) è un microrganismo, costituito da un singolo ceppo o da una combinazione qualitativamente definita di ceppi come presenti in natura o ottenuti per fabbricazione, e uno o più metaboliti prodotti dal microrganismo che si dichiara contribuiscano all'azione fitosanitaria (ossia quando l'applicazione dei metaboliti purificati dal microrganismo non indurrebbe l'azione fitosanitaria dichiarata). 

1. Ai fini del presente allegato si applicano le definizioni seguenti:

1) "efficacia" (efficacy): una misura relativa all'effetto globale dell'applicazione di un prodotto fitosanitario nel sistema agricolo in cui è utilizzato (compresi gli effetti positivi del trattamento nell'esplicare l'attività fitosanitaria desiderata e gli effetti negativi quali lo sviluppo di resistenza, la fitotossicità o la riduzione della resa qualitativa o quantitativa);

2) "impurezza rilevante": un'impurezza chimica potenzialmente pericolosa per la salute umana o animale o per l'ambiente;

3) "efficacia sul campo" (effectiveness): la capacità del prodotto fitosanitario di produrre un effetto positivo in termini di attività fitosanitaria desiderata;

4) "tossicità": il grado di lesione o di danno a un organismo causato da una tossina o da una sostanza tossica;

5) "tossina": una sostanza prodotta all'interno di cellule viventi o organismi viventi e in grado di ledere o danneggiare un organismo vivente.

Le informazioni trasmesse devono soddisfare i requisiti di cui ai punti da 1.1 a 1.14. 

1.1. Le informazioni devono essere sufficienti a valutare i rischi prevedibili, sia immediati che ritardati, che la sostanza attiva può comportare per gli esseri umani (compresi i gruppi vulnerabili), per gli animali e per l'ambiente, e devono comprendere almeno le informazioni relative agli studi di cui al presente allegato e i relativi risultati.

1.2. Deve essere inclusa ogni informazione, compresi tutti i dati noti, in merito agli effetti potenzialmente avversi della sostanza attiva, dei suoi metaboliti e delle sue impurezze sulla salute umana e animale, o in merito alla loro potenziale presenza nelle acque freatiche. 

1.3. Deve essere inclusa ogni informazione, compresi tutti i dati noti, in merito agli effetti potenzialmente inaccettabili della sostanza attiva, dei suoi metaboliti e delle sue impurezze sull'ambiente, sulle piante e sui prodotti vegetali. 

1.4. Le informazioni devono includere tutti i dati pertinenti tratti dalla letteratura scientifica sottoposta a peer review sulla sostanza attiva, sui metaboliti rilevanti e, se del caso, sui prodotti di degradazione o di reazione, come pure sui prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva, e riguardanti gli effetti collaterali sulla salute umana e animale, sull'ambiente e sulle specie non bersaglio. Deve essere fornita una sintesi di tali dati. 

1.5. Le informazioni devono includere una relazione esaustiva e oggettiva degli studi condotti, compresa una descrizione completa degli stessi. Tali informazioni non sono richieste qualora sia fornita una motivazione atta a dimostrare che:

a) le informazioni sono superflue data la natura del prodotto fitosanitario o degli impieghi proposti per lo stesso, o lo sono sul piano scientifico; oppure

b) non è tecnicamente possibile fornire tali informazioni. 

1.6. Deve essere indicato l'uso simultaneo della sostanza attiva come biocida o nella medicina veterinaria. Se il richiedente che presenta la domanda di approvazione della sostanza attiva nel prodotto fitosanitario coincide con il responsabile della notifica della sostanza attiva come biocida o medicinale veterinario, deve essere presentata una sintesi di tutti i dati pertinenti trasmessi ai fini dell'approvazione del biocida o del medicinale veterinario. Se del caso, tale sintesi deve includere i valori di riferimento tossicologici e i livelli massimi di residui (LMR) proposti, tenuto conto dell'eventuale esposizione cumulativa provocata dai differenti impieghi della stessa sostanza, sulla base di metodi scientifici accettati dalle autorità competenti dell'Unione, nonché informazioni relative ai residui, ai dati tossicologici e all'impiego del prodotto fitosanitario. Se il richiedente che presenta la domanda di approvazione della sostanza attiva nel prodotto fitosanitario non coincide con il responsabile della notifica della sostanza attiva come biocida o come medicinale veterinario, deve essere presentata una sintesi di tutti i dati disponibili. 

1.7. Se del caso, le informazioni devono essere prodotte utilizzando i metodi di prova figuranti nell'elenco di cui alla sezione 6.In assenza di adeguati disciplinari per le prove convalidati a livello internazionale o nazionale devono essere utilizzati protocolli per le prove discussi con le autorità competenti dell'Unione e da queste accettati. Eventuali deviazioni dai disciplinari per le prove devono essere descritte e motivate. 

1.8. Le informazioni devono includere una descrizione completa dei metodi di prova utilizzati. 

1.9. Se del caso, le informazioni devono includere un elenco di endpoint per la sostanza attiva. 

1.10. Se del caso, le informazioni devono essere prodotte conformemente alla direttiva 2010/63/UE del Parlamento europeo e del Consiglio [1]. 

1.11. Le informazioni sulla sostanza attiva, insieme alle informazioni relative a uno o più prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva e, se del caso, insieme alle informazioni relative ai fitoprotettori e ai sinergizzanti e ad altri componenti del prodotto fitosanitario, devono essere sufficienti a:

a) consentire una valutazione dei rischi per gli esseri umani associati alla manipolazione e all'impiego dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva;

b) per le sostanze attive chimiche: consentire una valutazione dei rischi per la salute umana e animale derivanti dai residui della sostanza attiva e dai suoi metaboliti, dalle sue impurezze e, se del caso, dai suoi prodotti di degradazione e di reazione rilevanti che restano nell'acqua, nell'aria, negli alimenti per l'uomo e negli alimenti per gli animali;

c) per le sostanze attive che sono microrganismi: consentire una valutazione dei rischi per la salute umana e animale derivanti dai residui dei metaboliti potenzialmente pericolosi nell'acqua, nell'aria, negli alimenti per l'uomo e negli alimenti per gli animali;

d) per le sostanze attive chimiche: prevedere la distribuzione, il destino e il comportamento nell'ambiente della sostanza attiva, dei metaboliti e dei prodotti di degradazione e di reazione, se presentano una rilevanza tossicologica o ambientale, nonché la relativa cronologia;

e) consentire una valutazione dell'impatto sulle specie non bersaglio (flora e fauna) - compreso l'impatto sul loro comportamento - la cui esposizione alla sostanza attiva, ai suoi metaboliti rilevanti e, se del caso, ai suoi prodotti di degradazione e di reazione è probabile, se presentano una rilevanza tossicologica, patogena o ambientale. L'impatto può derivare da un'esposizione singola, prolungata o ripetuta e può essere diretto o, se del caso, indiretto, reversibile o irreversibile;

f) valutare l'impatto sulla biodiversità e sull'ecosistema;

g) identificare le specie e le popolazioni non bersaglio per le quali la potenziale esposizione comporta rischi;

h) consentire una valutazione dei rischi a breve e lungo termine per le specie non bersaglio - popolazioni, comunità e processi;

i) classificare la sostanza attiva chimica in base al pericolo conformemente al regolamento (CE) n. 1272/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio [2];

j) specificare i pittogrammi, le avvertenze, le indicazioni di pericolo e i consigli di prudenza pertinenti ai fini della protezione della salute umana e animale, delle specie non bersaglio e dell'ambiente, da utilizzare ai fini dell'etichettatura;

k) stabilire, se del caso, una dose giornaliera ammissibile (DGA) per gli esseri umani;

l) stabilire, se del caso, livelli ammissibili di esposizione degli operatori (LAEO);

m) stabilire, se del caso, una dose acuta di riferimento (DAR) per gli esseri umani;

n) individuare le pertinenti misure di primo intervento e le opportune misure diagnostiche e terapeutiche da adottare in caso di avvelenamento o di infezione negli esseri umani;

o) per le sostanze attive chimiche: stabilire la composizione isomerica e la possibile conversione metabolica degli isomeri, se del caso;

p) stabilire definizioni dei residui idonee per la valutazione dei rischi, se del caso;

q) stabilire definizioni dei residui idonee ai fini del monitoraggio e dell'applicazione delle disposizioni, se del caso;

r) consentire una valutazione dei rischi di esposizione dei consumatori, compresa, se del caso, una valutazione dei rischi cumulativi derivanti dall'esposizione a più di una sostanza attiva;

s) consentire una stima dell'esposizione di operatori, lavoratori, residenti e astanti, compresa, se del caso, l'esposizione cumulativa a più di una sostanza attiva;

t) fissare, se del caso, livelli massimi di residui e fattori di concentrazione/diluizione conformemente al regolamento (CE) n. 396/2005 del Parlamento europeo e del Consiglio [3];

u) consentire una valutazione della natura e dell'entità dei rischi per gli esseri umani e gli animali (specie normalmente alimentate e detenute dall'uomo o animali destinati alla produzione alimentare) e dei rischi per altre specie di vertebrati non bersaglio;

v) identificare le necessarie misure di mitigazione dei rischi individuati per la salute umana e animale, per l'ambiente e/o per le specie non bersaglio;

w) per le sostanze attive chimiche: decidere se la sostanza attiva debba essere considerata un inquinante organico persistente (POP), una sostanza persistente, bioaccumulante e tossica (PBT) o una sostanza molto persistente e molto bioaccumulabile (vPvB) conformemente ai criteri di cui all'allegato II del regolamento (CE) n. 1107/2009;

x) decidere se la sostanza attiva debba essere approvata;

y) per le sostanze attive chimiche: decidere se la sostanza attiva debba essere considerata una sostanza candidata alla sostituzione conformemente ai criteri di cui all'allegato II del regolamento (CE) n. 1107/2009;

z) decidere se la sostanza attiva debba essere considerata una sostanza attiva a basso rischio conformemente ai criteri di cui all'allegato II del regolamento (CE) n. 1107/2009;

aa) specificare le condizioni o le restrizioni cui subordinare l'eventuale approvazione. 

1.12. Se del caso, per la progettazione delle prove e l'analisi dei dati devono essere utilizzati opportuni metodi statistici. Devono essere indicate in maniera trasparente informazioni dettagliate sull'analisi statistica. 

1.13. I calcoli relativi all'esposizione devono fare riferimento ai metodi scientifici accettati dall'Autorità europea per la sicurezza alimentare, se disponibili. L'eventuale uso di altri metodi deve essere motivato. 

1.14. Per ciascuna sezione del presente allegato deve essere presentata una sintesi di tutti i dati e di tutte le informazioni nonché della valutazione effettuata, comprendente una valutazione particolareggiata e critica conformemente all'articolo 4 del regolamento (CE) n. 1107/2009.

2. I requisiti stabiliti nel presente allegato si riferiscono all'insieme minimo di dati da presentare. Gli Stati membri possono stabilire ulteriori requisiti a livello nazionale per tenere conto di circostanze specifiche, di scenari di esposizione specifici e di modelli d'impiego specifici diversi da quelli considerati ai fini dell'approvazione. Nella fase di impostazione delle prove, previa approvazione dello Stato membro in cui è stata presentata la domanda, il richiedente deve prestare estrema attenzione alle condizioni ambientali, climatiche e agronomiche.

3. Buona pratica di laboratorio (BPL) 

3.1. Le prove e le analisi intese a ottenere dati sulle proprietà o sulla sicurezza per la salute umana o animale o per l'ambiente devono essere condotte conformemente ai principi di cui alla direttiva 2004/10/CE del Parlamento europeo e del Consiglio [4]. 

3.2. In deroga al punto 3.1:

a) per le sostanze attive che sono microrganismi, le prove e le analisi intese a ottenere dati sulle loro proprietà e sulla sicurezza per quanto riguarda aspetti diversi dalla salute umana possono essere condotte da enti o organismi di prova ufficiali o ufficialmente riconosciuti che soddisfino almeno i requisiti di cui ai punti 3.2 e 3.3 dell'introduzione dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013 della Commissione [5];

b) per le prove e le analisi intese a ottenere dati relativi alle colture minori richiesti a norma dei punti 6.3 e 6.5.2 della parte A:

- la fase in campo può essere stata condotta da enti o organismi di prova ufficiali o ufficialmente riconosciuti che soddisfino i requisiti di cui ai punti 3.2 e 3.3 dell'introduzione dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013,

- la fase analitica, se non realizzata conformemente ai principi di buona pratica di laboratorio ("principi di BPL"), deve essere condotta da laboratori accreditati per il metodo pertinente conformemente alla norma europea EN ISO/IEC 17025 "Requisiti generali per la competenza dei laboratori di prova e taratura";

c) gli studi condotti prima dell'applicazione del presente regolamento, anche se non del tutto conformi ai principi di BPL o ai metodi di prova correnti, possono essere integrati nella valutazione se effettuati conformemente a disciplinari per le prove convalidati a livello scientifico, evitando in tal modo la ripetizione delle prove sugli animali, soprattutto per quanto riguarda gli studi di cancerogenicità e di tossicità per la riproduzione. La deroga al punto 3.1 si applica in particolare agli studi effettuati su specie di vertebrati.

4. Materiale di prova 

4.1. Deve essere fornita una descrizione dettagliata (specifiche) del materiale di prova utilizzato. Nelle prove in cui viene utilizzata la sostanza attiva, il materiale di prova utilizzato deve essere conforme alle specifiche cui ci si dovrà attenere nella fabbricazione dei prodotti fitosanitari da autorizzare, fatta eccezione per le sostanze chimiche radiomarcate o la sostanza attiva chimica purificata. 

4.2. Se sono condotti utilizzando una sostanza attiva fabbricata in laboratorio o in un impianto di produzione pilota, gli studi devono essere ripetuti utilizzando la sostanza attiva fabbricata, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri che il materiale di prova utilizzato è sostanzialmente lo stesso ai fini delle prove e della valutazione tossicologiche, patologiche, ecotossicologiche, ambientali e dei residui. In caso di incertezza devono essere presentati studi di riferimento in base ai quali decidere se sia necessario ripetere gli studi. 

4.3. Se gli studi sono condotti utilizzando una sostanza attiva di purezza diversa o contenente impurezze diverse o livelli di impurezze diversi rispetto a quanto indicato nelle specifiche tecniche, o se la sostanza attiva è costituita da una miscela di componenti, la rilevanza di tali differenze deve essere suffragata da dati o prove scientifiche. In caso di incertezza devono essere presentati studi appropriati in base ai quali adottare una decisione, condotti utilizzando la sostanza attiva fabbricata per la produzione commerciale. 

4.4. Nel caso di studi in cui il dosaggio si protrae per un determinato periodo di tempo (ad esempio studi a dose ripetuta), deve essere utilizzato lo stesso lotto di sostanza attiva, se la stabilità lo consente. Ogniqualvolta uno studio implichi l'uso di dosi differenti, deve essere indicata la relazione esistente tra la dose e l'effetto avverso. 

4.5. Per le sostanze attive chimiche, quando le prove sono condotte utilizzando una sostanza attiva chimica purificata (≥ 980 g/kg) con determinate specifiche, la purezza di tale materiale di prova deve essere quella più elevata che è possibile ottenere utilizzando la migliore tecnologia disponibile e deve essere indicata. Se il grado di purezza raggiunto è inferiore a 980 g/kg deve essere fornita una motivazione. Da tale motivazione deve risultare che sono state esperite tutte le vie tecnicamente praticabili e ragionevoli per la produzione della sostanza attiva chimica purificata. 

4.6. Per le sostanze attive chimiche, se viene utilizzato materiale di prova radiomarcato della sostanza attiva chimica, i radiomarcanti devono essere posti in siti (uno o più, a seconda della necessità) tali da agevolare la comprensione delle vie metaboliche e di trasformazione nonché lo studio della distribuzione della sostanza attiva, dei suoi metaboliti e dei suoi prodotti di degradazione e di reazione.

5. Prove sugli animali vertebrati 

5.1. Le prove sugli animali vertebrati devono essere effettuate solo ove non siano disponibili altri metodi convalidati. I metodi alternativi devono includere metodi in vitro o in silico. Devono inoltre essere promossi metodi di riduzione e di perfezionamento per le prove in vivo al fine di limitare al minimo il numero di animali utilizzati nella sperimentazione. 

5.2. Nella progettazione dei metodi di prova si deve tenere conto dei principi della sostituzione, della riduzione e del perfezionamento dell'uso di animali vertebrati, in particolare quando diventano disponibili opportuni metodi convalidati per sostituire, ridurre o perfezionare la sperimentazione animale.

5.3. Gli studi devono essere accuratamente valutati da un punto di vista etico, tenendo conto della possibilità di ridurre, perfezionare e sostituire le prove sugli animali. Ad esempio, l'inclusione in uno studio di uno o più ulteriori gruppi di dosaggio o punti temporali per i prelievi ematici potrebbe consentire di evitare ulteriori studi. 

6. A fini di informazione e di armonizzazione, l'elenco dei metodi di prova e dei documenti di orientamento pertinenti ai fini dell'attuazione del presente regolamento è pubblicato nella Gazzetta ufficiale dell'Unione europea. L'elenco è aggiornato periodicamente.»

PARTE A

SOSTANZE ATTIVE CHIMICHE

SEZIONE 1

Identità della sostanza attiva

Le informazioni fornite devono essere sufficienti a identificare con precisione ciascuna sostanza attiva e a definirla in funzione delle relative specifiche tecniche e natura.

1.1. Richiedente

Devono essere indicati il nome e l'indirizzo del richiedente nonché il nome, la qualifica, il numero di telefono e di fax e l'indirizzo email di una persona di contatto.

1.2. Fabbricante

Devono essere indicati il nome e l'indirizzo del fabbricante della sostanza attiva, nonché il nome e l'indirizzo di ogni stabilimento di produzione della stessa. Deve essere indicata una persona di contatto (nome, numero di telefono e di fax, indirizzo email). Nei casi in cui, dopo l'approvazione della sostanza attiva, vi siano modifiche nella sede o nel numero dei produttori, le informazioni richieste devono essere nuovamente notificate alla Commissione, all'Autorità e agli Stati membri.

1.3. Nome comune proposto o accettato dall'ISO e sinonimi

Deve essere indicato il nome comune secondo l'Organizzazione internazionale per la normalizzazione (ISO), o proposto dall'ISO e, se del caso, altri nomi comuni proposti o accettati (sinonimi), compreso il nome (qualifica) dell'autorità competente in materia di nomenclatura.

1.4. Nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA)

Deve essere indicata la denominazione chimica figurante nell'allegato VI, parte III, del regolamento (CE) n. 1272/2008, oppure, qualora non sia inclusa in detto regolamento, la denominazione chimica della nomenclatura dell'Unione internazionale di chimica pura e applicata (IUPAC) e dei Chemical Abstracts (CA).

1.5. Numeri di codice di sviluppo del fabbricante

Devono essere indicati i numeri di codice usati per identificare, durante il processo di fabbricazione, la sostanza attiva e, se disponibili, quelli utilizzati per identificare le formulazioni che la contengono. Per ogni numero di codice, indicare il materiale a cui esso si riferisce, il periodo in cui è stato usato e gli Stati membri o gli altri paesi nei quali è stato ed è tuttora usato.

1.6. Numeri CAS, CE e CIPAC

Se esistenti, indicare i numeri del Chemical Abstracts Service (CAS), della Commissione europea (CE) e del Collaborative International Pesticides Analytical Council (CIPAC).

1.7. Formula molecolare e strutturale; massa molare

Indicare la formula empirica, la massa molare e la formula strutturale della sostanza attiva e, se del caso, la formula strutturale di ogni isomero presente nella sostanza attiva.

Per gli estratti vegetali è possibile adottare un approccio diverso, purché motivato in maniera adeguata.

1.8. Metodo di fabbricazione (percorso di sintesi) della sostanza attiva

Per ciascuno stabilimento di produzione, indicare il metodo di fabbricazione, in termini di identità (denominazione, numero CAS, formula strutturale), la purezza dei materiali di partenza e se siano commercialmente disponibili, la sequenza di reazioni chimiche necessarie e l'identità delle impurezze presenti nel prodotto finale. Fornire informazioni dettagliate in merito all'origine di tali impurezze. Classificare ciascuna impurezza a seconda che questa derivi da reazioni secondarie, sia presente nel materiale di partenza, sia un residuo degli intermedi di reazione o dei materiali di partenza. E' necessario valutarne l'importanza in termini tossicologici, ecotossicologici e ambientali. Tale informazione deve inoltre comprendere le impurezze non rilevate ma che in linea teorica potrebbero formarsi. In genere non sono necessarie informazioni sull'ingegneria di processo.

Se le informazioni richieste sono fornite per un impianto di produzione pilota, dovranno essere nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i metodi e i procedimenti di produzione su scala industriale. Se disponibili, i dati relativi alla produzione su scala industriale vanno forniti prima dell'approvazione, a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009. Se i dati relativi alla produzione su scala industriale non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

1.9. Specifiche della purezza della sostanza attiva in g/kg

Indicare il contenuto minimo in g/kg della sostanza attiva pura presente nel materiale usato per la produzione di prodotti fitosanitari. Deve essere fornita una motivazione del contenuto minimo proposto nella specifica, con un'analisi statistica dei dati su almeno cinque lotti rappresentativi, come indicato al punto 1.11. E' possibile fornire ulteriori dati a giustificazione della specifica tecnica.

Se le informazioni richieste sono fornite per un impianto di produzione pilota, dovranno essere nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i metodi e i procedimenti di produzione su scala industriale. Se disponibili, i dati relativi alla produzione su scala industriale vanno forniti prima dell'approvazione, a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009. Se i dati relativi alla produzione su scala industriale non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

Se la sostanza attiva è fabbricata come concentrato tecnico (TK), indicare il contenuto minimo e massimo della sostanza attiva pura, nonché il suo contenuto nel materiale (peso a secco teorico).

Se la sostanza attiva è costituita da una miscela di isomeri, indicare il tenore o il range di contenuti dei vari isomeri. Indicare l'attività biologica relativa di ciascun isomero, sia sul piano dell'efficacia che della tossicità.

Per gli estratti vegetali è possibile adottare un approccio diverso, purché motivato in maniera adeguata.

1.10. Identità e contenuto degli additivi (ad esempio agenti stabilizzanti) e delle impurezze

Indicare il contenuto minimo e massimo di ciascun additivo in g/kg.

Indicare inoltre il contenuto massimo in g/kg di ciascun ulteriore componente diverso dagli additivi.

Se la sostanza attiva è fabbricata come concentrato tecnico (TK), indicare il contenuto massimo di ciascuna impurezza e il contenuto nel materiale (peso a secco teorico).

Gli isomeri che non rientrano nel nome comune ISO sono considerati impurezze.

Se le informazioni fornite non bastano a identificare pienamente un componente (ad esempio i condensati), fornire informazioni dettagliate circa la composizione di ciascuno di questi componenti.

Se le informazioni richieste sono fornite per un impianto di produzione pilota, dovranno essere nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i metodi e i procedimenti di produzione su scala industriale. Se disponibili, i dati relativi alla produzione su scala industriale vanno forniti prima dell'approvazione, a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009. Se i dati relativi alla produzione su scala industriale non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

Per gli estratti vegetali è possibile adottare un approccio diverso, purché motivato in maniera adeguata.

1.10.1. Additivi

Indicare anche il nome commerciale dei componenti (di seguito «additivi») aggiunti alla sostanza attiva prima della produzione del prodotto fitosanitario per proteggerne la stabilità e facilitarne la manipolazione. Indicare per tali additivi, se del caso, le seguenti informazioni:

a) nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);

b) nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile;

c) numero CAS, numero CE;

d) formula molecolare e strutturale;

e) massa molare;

f) contenuto minimo e massimo in g/kg;

g) funzione (ad esempio, stabilizzante).

1.10.2. Impurezze significative

Le impurezze presenti con un contenuto pari o superiore a 1 g/kg sono considerate significative. Indicare per le impurezze significative, se del caso, le seguenti informazioni:

a) nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);

b) nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile;

c) numero CAS, numero CE;

d) formula molecolare e strutturale;

e) massa molare;

f) contenuto massimo in g/kg.

Fornire informazioni sul metodo adottato per determinare l'identità di struttura delle impurezze.

1.10.3. Impurezze rilevanti

Le impurezze particolarmente indesiderabili a causa delle loro proprietà tossicologiche, ecotossicologiche o ambientali sono considerate rilevanti. Indicare per le impurezze rilevanti, se del caso, le seguenti informazioni:

a) nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);

b) nome comune ISO, o proposto dall'ISO, se disponibile;

c) numero CAS, numero CE;

d) formula molecolare e strutturale;

e) massa molare;

f) contenuto massimo in g/kg.

Fornire informazioni sul metodo adottato per determinare l'identità di struttura delle impurezze.

1.11. Profilo analitico dei lotti

Analizzare almeno cinque lotti rappresentativi della produzione su scala industriale recente e attuale della sostanza attiva, per determinare il contenuto di sostanza attiva pura, impurezze, additivi e ogni componente aggiuntivo diverso dagli additivi, se del caso. Tutti i lotti rappresentativi devono essere stati fabbricati negli ultimi cinque anni. Se i dati relativi alla produzione degli ultimi cinque anni non sono disponibili, è necessario fornire una motivazione. I risultati analitici forniti devono comprendere il contenuto, espresso in g/kg, di tutti i componenti presenti in quantitativi pari o superiori a 1 g/kg e che di norma dovrebbero costituire almeno 980 g/kg del materiale analizzato. Per gli estratti vegetali e i semiochimici (quali i feromoni) è possibile concedere esenzioni, purché motivate. Indicare la base statistica per il contenuto proposto nella specifica tecnica (ad esempio, il livello massimo rilevato nella pratica, la media più tre deviazioni standard rilevate nella pratica, ecc.). E' possibile fornire ulteriori dati a giustificazione della specifica tecnica. L'effettivo contenuto dei componenti particolarmente indesiderabili a causa delle loro proprietà tossicologiche, ecotossicologiche o ambientali deve essere determinato e indicato anche se inferiore a 1 g/kg. I dati comunicati devono includere i risultati dell'analisi dei singoli campioni e una sintesi di tali dati, da cui risulti il contenuto minimo, massimo e medio di ciascun componente rilevante.

Se la sostanza attiva è fabbricata in impianti differenti, è necessario indicare separatamente per ciascun impianto le informazioni di cui al primo paragrafo.

Inoltre, se del caso, devono essere analizzati campioni della sostanza attiva fabbricati su scala di laboratorio o in impianti di produzione pilota, se tale materiale è stato utilizzato per ottenere dati tossicologici o ecotossicologici. Se questi dati non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

Se le informazioni disponibili si riferiscono a un impianto di produzione pilota, esse dovranno essere nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i metodi e i procedimenti di produzione su scala industriale. Se disponibili, i dati relativi alla produzione su scala industriale vanno forniti prima dell'approvazione, a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009. Se i dati relativi alla produzione su scala industriale non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

SEZIONE 2

Proprietà fisiche e chimiche della sostanza attiva

2.1. Punto di fusione e punto di ebollizione

Determinare e indicare il punto di fusione o, se del caso, il punto di congelamento o di solidificazione della sostanza attiva purificata. Le misurazioni devono essere effettuate fino a 360 °C.

Determinare e indicare il punto di ebollizione della sostanza attiva purificata. Le misurazioni devono essere effettuate fino a 360 °C.

Se il punto di fusione o di ebollizione non possono essere determinati per motivi di decomposizione o di sublimazione, indicare la temperatura alla quale ha luogo la decomposizione o sublimazione.

2.2. Tensione di vapore, volatilità

Indicare la tensione di vapore della sostanza attiva purificata a 20 °C o a 25 °C. Se la tensione di vapore è inferiore a 10-5 Pa a 20 °C, la tensione di vapore a 20 °C o a 25 °C può essere stimata sulla base di una curva della tensione di vapore considerando le misurazioni alle temperature più elevate.

In caso di sostanze attive solide o liquide, determinare o calcolare la volatilità (costante della legge di Henry) della sostanza attiva purificata a partire dalla sua solubilità in acqua e dalla tensione di vapore (espressa in Pa × m³ × mol^-1).

2.3. Aspetto (stato fisico, colore)

Descrivere l'eventuale colore e lo stato fisico sia della sostanza attiva fabbricata che di quella purificata.

2.4. Spettri (UV/VIS, IR, NMR, MS), estinzione molare a lunghezze d'onda rilevanti, purezza ottica

Determinare e indicare i seguenti spettri, aggiungendo una tabella di interpretazione dei segnali: ultravioletto/visibile (UV/VIS), infrarosso (IR), risonanza magnetica nucleare (NMR) e spettrometria di massa (MS) della sostanza attiva purificata.

Determinare e indicare l'estinzione molare alle lunghezze d'onda rilevanti (ε in l x mol^-1 × cm-¹). Le lunghezze d'onda rilevanti includono tutti i valori massimi nello spettro di assorbimento UV/visibile e le lunghezze d'onda comprese tra 290 mm e 700 mm.

In caso di sostanze attive ottenute per risoluzione enantiomerica, misurarne e indicarne la purezza ottica.

Determinare e indicare gli spettri di assorbimento UV/visibile, IR, gli spettri NMR e MS, se necessari per l'identificazione delle impurezze ritenute significative dal punto di vista tossicologico, ecotossicologico e ambientale.

2.5. Solubilità in acqua

Determinare la solubilità in acqua a pressione atmosferica delle sostanze attive purificate e indicarne un valore a 20 °C. Le determinazioni della solubilità in acqua devono essere effettuate in ambiente neutro (cioè in acqua distillata in equilibrio con l'anidride carbonica atmosferica). Se il pKa è compreso tra 2 e 12, la solubilità in acqua deve essere determinata anche in ambiente acido (pH da 4 a 5) e alcalino (pH da 9 a 10). Se la stabilità della sostanza attiva in ambiente acquoso non consente di determinare la solubilità in acqua, è necessario motivarlo in base ai dati della prova.

2.6. Solubilità nei solventi organici

Determinare la solubilità delle sostanze attive fabbricate o della sostanza attiva purificata, se inferiore a 250 g/L, nei seguenti solventi organici a una temperatura compresa tra 15 e 25 °C, specificandone la temperatura applicata ed esprimendo i risultati in g/L:

a) idrocarburo alifatico: di preferenza eptano;

b) idrocarburo aromatico: di preferenza toluene;

c) idrocarburo alogenato: di preferenza diclorometano;

d) alcol: di preferenza metanolo o alcol isopropilico;

e) chetone: di preferenza acetone;

f) estere: di preferenza acetato di etile.

Se uno o più di questi solventi non sono adatti ad una specifica sostanza attiva (ad esempio, reagiscono con il materiale di prova), possono essere usati solventi alternativi. In tal caso, la scelta dei solventi deve essere motivata in termini di struttura e polarità.

2.7. Coefficiente di partizione n-ottanolo/acqua

Determinare e indicare a 20 °C o 25 °C il coefficiente di partizione n-ottanolo/acqua (Kow o log Pow) della sostanza attiva purificata e di tutti i componenti della definizione del residuo ai fini della valutazione dei rischi. Quando il valore pKa della sostanza attiva è compreso tra 2 e 12, analizzare l'effetto del pH (da 4 a 10).

2.8 Dissociazione in acqua

In presenza di dissociazione in acqua, determinare e indicare per 20 °C le costanti di dissociazione (valori pKa) della sostanza attiva purificata. Indicare l'identità delle specie dissociate formatesi, sulla base di considerazioni teoriche. Se la sostanza attiva è un sale, indicare il valore pKa della sua forma non dissociata.

2.9. Infiammabilità e autoinfiammabilità

Determinare e indicare l'infiammabilità e l'autoinfiammabilità delle sostanze attive fabbricate. E' accettabile una stima teorica basata sulla struttura, purché essa soddisfi i criteri stabiliti nell'appendice 6 delle Raccomandazioni ONU per il trasporto di merci pericolose, Manuale delle prove e dei criteri [6]. In casi motivati, si possono utilizzare i dati relativi alla sostanza attiva purificata.

2.10. Punto di infiammabilità

Determinare e indicare il punto di infiammabilità delle sostanze attive fabbricate con un punto di fusione inferiore a 40 °C. In casi motivati, si possono utilizzare i dati relativi alla sostanza attiva purificata.

2.11. Proprietà esplosive

Occorre determinare e indicare le proprietà esplosive delle sostanze attive fabbricate. E' accettabile una stima teorica basata sulla struttura, purché essa soddisfi i criteri stabiliti nell'appendice 6 delle Raccomandazioni ONU per il trasporto di merci pericolose, Manuale delle prove e dei criteri. In casi motivati, si possono utilizzare i dati relativi alla sostanza attiva purificata.

2.12. Tensione superficiale

Determinare e indicare la tensione superficiale della sostanza attiva purificata.

2.13. Proprietà ossidanti

Determinare e indicare le proprietà ossidanti delle sostanze attive fabbricate. E' accettabile una stima teorica basata sulla struttura, purché soddisfi i criteri stabiliti nell'appendice 6 delle Raccomandazioni ONU per il trasporto di merci pericolose, Manuale delle prove e dei criteri. In casi motivati, si possono utilizzare i dati relativi alla sostanza attiva purificata.

2.14. Altri studi

Gli studi supplementari necessari ai fini della classificazione della sostanza attiva in base al pericolo vanno condotti in conformità del regolamento (CE) 1272/2008.

SEZIONE 3

Altre informazioni sulla sostanza attiva

3.1. Impiego della sostanza attiva

Le informazioni fornite devono indicare gli scopi per i quali i prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva sono o devono essere utilizzati, la dose e le modalità del loro uso o dell'uso che ne è proposto.

3.2. Funzione

Indicare come funzione una delle seguenti:

a) acaricida;

b) battericida;

c) fungicida;

d) diserbante;

e) insetticida;

f) molluschicida;

g) nematocida;

h) fitoregolatore;

i) repellente;

j) rodenticida;

k) semiochimico;

l) talpicida;

m) virucida;

n) altro (specificato dal richiedente).

3.3. Effetti sugli organismi nocivi

Indicare la natura degli effetti sugli organismi nocivi:

a) azione per contatto;

b) azione per ingestione;

c) azione per inalazione;

d) azione micotossica;

e) azione micostatica;

f) azione essiccante;

g) inibizione della riproduzione;

h) altro (specificato dal richiedente).

Indicare se si verifica una traslocazione della sostanza attiva nelle piante e, se del caso, se la traslocazione è apoplastica, simplastica o di entrambi i tipi.

3.4. Campo d'impiego previsto

Specificare i campi d'impiego, esistenti e proposti, dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva selezionandoli tra i seguenti:

a) uso in campo (agricoltura, orticoltura, silvicoltura e viticoltura);

b) colture protette (serre);

c) aree di svago (parchi pubblici, ecc.);

d) diserbante in zone non coltivate;

e) giardinaggio domestico;

f) piante da interni;

g) conservazione di prodotti vegetali;

h) altro (specificato dal richiedente).

3.5. Organismi nocivi controllati e colture o prodotti protetti o trattati

Precisare l'impiego esistente e previsto in termini di colture, gruppi di colture, piante o prodotti vegetali trattati e, se del caso, protetti.

Se del caso, descrivere nel dettaglio gli organismi nocivi contro i quali agisce il prodotto.

Se del caso, indicare gli effetti ottenuti, ad esempio eliminazione dei germogli, ritardo della maturazione, riduzione della lunghezza dei gambi, miglioramento della fertilizzazione.

3.6. Meccanismo d'azione

Descrivere il meccanismo d'azione della sostanza attiva, nella misura in cui esso è noto, in termini, se del caso, dei meccanismi biochimici e fisiologici e delle vie biochimiche interessate. Se disponibili, devono essere indicati i risultati degli studi sperimentali rilevanti.

Se è noto che, per ottenere l'effetto desiderato, la sostanza attiva deve essere trasformata in un metabolita o in un prodotto di degradazione dopo l'applicazione o l'uso di prodotti fitosanitari che la contengono, fornire le seguenti informazioni relative al metabolita attivo o ai prodotti di degradazione:

a) nome chimico (nomenclatura IUPAC e CA);

b) nome comune ISO, o proposto dall'ISO;

c) numero CAS, numero CE;

d) formula molecolare e strutturale;

e) massa molare.

Le informazioni di cui alle lettere da a) ad e), se del caso, rimandano a quelle fornite alle sezioni da 5 a 8 e si basano su di esse.

Fornire informazioni relative alla formazione di metaboliti e prodotti di degradazione attivi. Le informazioni devono comprendere:

- i processi, i meccanismi e le reazioni che intervengono,

- i dati cinetici e di altro tipo riguardanti la percentuale di conversione e, se noto, lo stadio cineticamente determinante,

- i fattori ambientali e di altro tipo che influenzano la percentuale e l'ampiezza della conversione.

3.7. Informazioni sullo sviluppo o sul possibile sviluppo di resistenza e appropriate strategie di gestione

Fornire informazioni sullo sviluppo o sul possibile di resistenza o resistenza crociata, se disponibili.

Predisporre adeguate strategie di gestione dei rischi per aree regionali/nazionali.

3.8. Metodi e precauzioni per la manipolazione, l'immagazzinamento, il trasporto o in caso di incendio

Per tutte le sostanze attive fornire una scheda dei dati di sicurezza a norma dell'articolo 31 del regolamento (CE) n. 1907/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio [7].

Gli studi, i dati e le informazioni presentati e altri studi, dati e informazioni pertinenti, devono specificare e motivare i metodi e le precauzioni da seguire in caso di incendio; devono essere stimati i prodotti di combustione che possono formarsi in caso di incendio, sulla base della struttura chimica e delle proprietà fisico-chimiche della sostanza attiva.

3.9. Metodi di distruzione o di decontaminazione

In molti casi il sistema preferibile o l'unico possibile per uno smaltimento sicuro di sostanze attive, materiali o imballaggi contaminati consiste nell'incenerimento controllato effettuato in un inceneritore autorizzato. L'incenerimento deve essere effettuato in conformità dei criteri stabiliti nella direttiva 94/67/CE del Consiglio [7].

Descrivere dettagliatamente gli eventuali altri metodi proposti per lo smaltimento della sostanza attiva, di imballaggi e materiali contaminati. Fornire dati atti a determinare l'efficacia e la sicurezza di tali metodi.

3.10. Misure di emergenza in caso di incidente

Specificare i metodi di decontaminazione dell'acqua e del suolo in caso di incidente.

Gli studi, i dati e le informazioni presentati e altri studi, dati e informazioni pertinenti, devono dimostrare l'idoneità delle misure proposte ad affrontare eventuali situazioni di emergenza.

SEZIONE 4

Metodi analitici

Introduzione

Le disposizioni della presente sezione riguardano i metodi analitici utilizzati per ottenere i dati di pre-approvazione e necessari ai fini del controllo e del monitoraggio post-approvazione.

Devono essere fornite descrizioni dei metodi comprendenti informazioni dettagliate sulle attrezzature, i materiali utilizzati e le condizioni necessarie.

Su richiesta, deve essere fornito quanto segue:

a) standard analitici della sostanza attiva purificata;

b) campioni della sostanza attiva fabbricata;

c) standard analitici dei metaboliti rilevanti e di tutti gli altri componenti compresi in tutte le definizioni di residuo ai fini del monitoraggio;

d) campioni delle sostanze di riferimento per le impurezze rilevanti.

Se possibile, gli standard di cui alle lettere da a) a c) devono essere resi commercialmente disponibili e, su richiesta, deve essere indicata la società distributrice.

4.1. Metodi utilizzati per la produzione di dati di pre-approvazione

4.1.1. Metodi per l'analisi della sostanza attiva fabbricata

Descrivere in modo esauriente i metodi che consentono di determinare:

a) la sostanza attiva pura nella sostanza attiva fabbricata, specificata nel fascicolo presentato a sostegno dell'autorizzazione a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009;

b) le impurezze significative e rilevanti e gli additivi (quali gli agenti stabilizzanti) nella sostanza attiva fabbricata.

Determinare e indicare l'applicabilità dei metodi CIPAC esistenti. Se si utilizza un metodo CIPAC, non sono necessari ulteriori dati di convalida, ma devono essere presentati esempi di cromatogrammi, se disponibili.

Determinare e indicare la specificità dei metodi. Deve essere inoltre determinato il grado di interferenza di altre sostanze presenti nella sostanza attiva fabbricata (ad esempio, impurezze o additivi).

Determinare e indicare la linearità dei metodi. Il range di calibrazione deve estendersi (di almeno il 20 %) oltre il contenuto nominale massimo e minimo della sostanza da analizzare nelle soluzioni analitiche pertinenti. Effettuare doppie determinazioni a tre o più concentrazioni o singole determinazioni a cinque o più concentrazioni. Indicare l'equazione della linea di calibrazione e il coefficiente di correlazione e presentare un diagramma di calibrazione tipico. Il richiedente deve motivare l'eventuale utilizzo di una risposta non lineare.

Determinare e indicare la precisione (ripetibilità) dei metodi. Effettuare almeno cinque determinazioni di campioni replicati e indicare la media, la deviazione standard relativa e il numero di determinazioni.

Per la determinazione del contenuto della sostanza attiva, valutare l'accuratezza del metodo sulla base di una valutazione dell'interferenza e della precisione.

Per quanto riguarda gli additivi e le impurezze significative e rilevanti:

- l'accuratezza dei metodi deve essere determinata su almeno due campioni rappresentativi a livelli adeguati ai dati relativi al lotto e alla specifica del materiale. Indicare la media e la deviazione standard relativa dei recuperi;

- non è necessario effettuare la determinazione sperimentale del limite di quantificazione. Tuttavia, va dimostrato che i metodi sono sufficientemente precisi da consentire un'analisi delle impurezze significative ai livelli adeguati alla specifica del materiale e delle impurezze rilevanti ad una concentrazione almeno del 20% inferiore al limite della specifica.

4.1.2. Metodi di valutazione dei rischi

Descrivere in modo esauriente i metodi di determinazione dei residui non marcati con isotopi in tutte le parti del fascicolo, come di seguito specificato:

a) nel suolo, nell'acqua, nei sedimenti, nell'aria e in qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi sul destino ambientale;

b) nel suolo, nell'acqua e in qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi di efficacia;

c) negli alimenti per animali, nei liquidi fisiologici e nei tessuti, nell'aria e in qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi di tossicità;

d) nei liquidi fisiologici, nell'aria e in qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi sull'esposizione di operatori, lavoratori, residenti e astanti;

e) in o su piante, prodotti vegetali, prodotti alimentari lavorati, alimenti di origine vegetale e animale, alimenti per animali e qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi sui residui;

f) nel suolo, nell'acqua, nei sedimenti, negli alimenti per animali e in qualsiasi altra matrice utilizzata negli studi ecotossicologici;

g) nell'acqua, nelle soluzioni tampone, nei solventi organici e in qualsiasi altra matrice utilizzata nei test sulle proprietà fisico-chimiche.

Determinare e indicare la specificità dei metodi. Se del caso, occorre presentare metodi di conferma convalidati.

Determinare e indicare la linearità, il recupero e la precisione (ripetibilità) dei metodi.

I dati devono essere generati al limite di quantificazione e o ai livelli probabili di residui o a dieci volte il limite di quantificazione. Se del caso, determinare e indicare il limite di quantificazione per ciascuna sostanza da analizzare.

4.2. Metodi di controllo e monitoraggio post-approvazione

Descrivere in modo esauriente i metodi per:

a) la determinazione di tutti i componenti inclusi nella definizione di residuo ai fini del monitoraggio presentata a norma delle disposizioni di cui al punto 6.7.1 per consentire agli Stati membri di determinare la conformità ai livelli massimi di residui stabiliti; sono compresi i residui in o su alimenti di origine vegetale e animale per l'uomo e gli animali;

b) la determinazione di tutti i componenti inclusi ai fini del monitoraggio nelle definizioni del residuo per suolo e acqua presentate a norma delle disposizioni di cui al punto 7.4.2;

c) l'analisi nell'aria della sostanza attiva e dei relativi prodotti di degradazione formatisi durante o dopo l'applicazione, salvo il caso in cui il richiedente dimostri che l'esposizione di operatori, lavoratori, residenti o astanti è trascurabile;

d) l'analisi nei liquidi fisiologici e nei tessuti al fine di rilevare le sostanze attive e i relativi metaboliti.

Questi metodi devono essere i più semplici possibile, comportare costi minimi e basarsi sull'impiego di attrezzature comunemente disponibili.

Determinare e indicare la specificità dei metodi, che deve permettere di determinare tutti i componenti compresi nella definizione del residuo ai fini del monitoraggio. Se del caso, presentare metodi di conferma convalidati.

Determinare e indicare la linearità, il recupero e la precisione (ripetibilità) dei metodi.

I dati devono essere generati al limite di quantificazione e o ai livelli probabili di residui o a dieci volte il limite di quantificazione. Determinare e indicare il limite di quantificazione per ciascun componente che rientra nella definizione del residuo ai fini del monitoraggio.

Per i residui in o su alimenti per l'uomo e gli animali di origine vegetale e animale e nei residui nell'acqua potabile, occorre determinare e indicare la riproducibilità del metodo mediante la convalida di un laboratorio indipendente.

SEZIONE 5

Studi tossicologici e sul metabolismo

Introduzione

1. Valutare se sia pertinente produrre dati relativi alla tossicità in modelli animali con profili metabolici dissimili da quelli riscontrati negli esseri umani, se tali informazioni metaboliche sono disponibili, e tenerne conto ai fini del disegno degli studi e della valutazione dei rischi.

2. Devono essere indicati tutti i possibili effetti avversi rilevati durante gli studi di tossicità (inclusi gli effetti su organi/sistemi quali il sistema immunitario, il sistema nervoso o quello endocrino). Possono essere necessari studi ulteriori per esaminare gli effetti impliciti dei meccanismi che potrebbero rivelarsi critici ai fini dell'identificazione del pericolo o della valutazione dei rischi.

Devono essere indicati tutti i dati e le informazioni di ordine biologico disponibili e utili a valutare il profilo tossicologico della sostanza attiva sottoposta a prova, anche attraverso modellizzazioni.

3. Occorre fornire con regolarità dati di controllo storici, se disponibili. I dati presentati devono riferirsi agli endpoint che potrebbero rappresentare effetti avversi critici, nonché ad un determinato ceppo, ed essere ottenuti dal laboratorio che ha effettuato lo studio «indice». I dati devono riferirsi a un periodo di cinque anni, facendo riferimento il più possibile alla data dello studio «indice».

4. Nel predisporre un programma di studio, è necessario tenere conto dei dati disponibili relativi alla sostanza oggetto di prova, quali le sue proprietà fisico-chimiche (come la volatilità), la purezza, la reattività (come la percentuale di idrolisi, l'elettrofilicità) e le relazioni struttura/attività degli analoghi chimici.

5. In tutti gli studi deve essere indicata la dose reale massima somministrata, espressa in mg/kg di peso corporeo e in altre unità adeguate (come in mg/L per inalazione, mg/cm2 per via cutanea).

6. I metodi analitici da utilizzare negli studi di tossicità devono essere specifici per l'entità da misurare nonché adeguatamente convalidati. Il livello di quantificazione deve essere adeguato alla misurazione dell'intervallo di concentrazione che si prevede possa essere generato nella produzione di dati tossicocinetici.

7. Se, a seguito del metabolismo o di altri processi in o su piante trattate, nel bestiame, nel suolo, nelle acque freatiche, all'aria aperta, oppure a seguito della trasformazione di prodotti trattati, il residuo finale a cui saranno esposti gli esseri umani contiene una sostanza diversa dalla sostanza attiva stessa e non identificata come un metabolita significativo nei mammiferi, occorre effettuare studi di tossicità su tale sostanza, se tecnicamente possibile, salvo nel caso in cui si possa dimostrare che l'esposizione degli esseri umani a tale sostanza non rappresenta un rischio rilevante per la salute.

Studi di tossicocinetica e sul metabolismo relativi ai metaboliti e ai prodotti di degradazione sono necessari solo se non è possibile valutare le conclusioni relative alla tossicità del metabolita sulla base dei risultati disponibili sulla sostanza attiva.

8. Va sempre utilizzata la via orale se questa risulta essere pratica. Se l'esposizione degli esseri umani avviene essenzialmente in fase gassosa, può essere più opportuno effettuare alcuni degli studi per via inalatoria.

9. Ai fini della determinazione della dose, è necessario tenere conto dei dati tossicocinetici come la saturazione dell'assorbimento in base alla disponibilità sistemica della sostanza e/o dei metaboliti.

5.1. Studi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione nei mammiferi

Occorre fornire informazioni relative alla concentrazione nel sangue e nei tessuti della sostanza attiva e dei metaboliti rilevanti, ad esempio in merito al tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (T_max), mediante studi a breve e lungo termine condotti sulle specie pertinenti, per incrementare il valore dei dati tossicologici prodotti allo scopo di comprendere gli studi di tossicità.

I dati tossicocinetici hanno principalmente lo scopo di descrivere l'esposizione sistemica raggiunta negli animali nonché la sua relazione con i livelli di dosaggio e con la durata degli studi di tossicità.

Altri obiettivi sono:

a) mettere in relazione l'esposizione raggiunta negli studi di tossicità con i risultati tossicologici e contribuire alla valutazione della pertinenza di tali risultati per la salute dell'uomo, in particolare per i gruppi vulnerabili;

b) contribuire al disegno di uno studio tossicologico (scelta delle specie, regime di trattamento, selezione dei livelli di dosaggio) in relazione alla cinetica e al metabolismo;

c) fornire informazioni che, in relazione ai risultati degli studi di tossicità, contribuiscano al disegno di ulteriori studi tossicologici, come descritto al punto 5.8.2;

d) confrontare il metabolismo dei ratti a quello del bestiame, come descritto al punto 6.2.4.

5.1.1. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione in seguito ad esposizione per via orale

I dati richiesti per quanto riguarda l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione in seguito ad esposizione per via orale possono limitarsi alla prova su una sola specie in vivo (in genere ratti). Questi dati possono fornire informazioni utili all'organizzazione e all'interpretazione dei successivi test tossicologici. Tuttavia, occorre ricordare che le informazioni relative alle differenze sulle interspecie sono essenziali nell'estrapolazione dei dati relativi all'animale agli esseri umani e che le informazioni sul metabolismo dopo la somministrazione per altre vie possono essere utili ai fini delle valutazioni dei rischi per gli esseri umani.

Non è possibile specificare requisiti particolareggiati per ciascun settore poiché i requisiti specifici dipenderanno dai risultati ottenuti per ciascuna particolare sostanza in esame.

Gli studi devono fornire informazioni sufficienti in merito alla cinetica della sostanza attiva e dei suoi metaboliti nelle specie pertinenti, in seguito ad esposizione a:

a) un'unica dose per via orale (livelli di dosaggio bassi ed elevati);

b) una dose preferibilmente per via intravenosa o, se disponibile, un'unica dose per via orale con valutazione dell'escrezione biliare (livello di dosaggio baso);

c) una dose ripetuta.

Un parametro fondamentale è quello della biodisponibilità sistemica (F), ottenuto confrontando l'area sotto la curva (AUC) dopo il dosaggio per via orale e per via intravenosa.

Se il dosaggio per via intravenosa non è disponibile, è necessario fornire una motivazione.

Il disegno degli studi cinetici richiesti deve prevedere:

a) una valutazione della percentuale e dell'entità dell'assorbimento orale, inclusi concentrazione massima nel plasma (C_max), AUC, T_max e altri parametri adeguati, quale la biodisponibilità;

b) il potenziale di bioaccumulo;

c) i tempi di dimezzamento del plasma;

d) la distribuzione negli organi principali e nei tessuti;

e) informazioni sulla distribuzione nelle cellule ematiche;

f) la struttura chimica e la quantificazione dei metaboliti nei liquidi biologici e nei tessuti;

g) le diverse vie metaboliche;

h) la via e il tempo dell'escrezione della sostanza attiva e dei metaboliti;

i) studi in merito alla presenza e all'entità della circolazione enteroepatica.

Occorre effettuare studi comparativi in vitro sul metabolismo nelle specie animali da utilizzare per gli studi cardine e su materiale di origine umana (microsomi o sistemi di cellule intatte) per determinare la pertinenza dei dati tossicologici relativi agli animali nonché per fornire un orientamento all'interpretazione dei risultati ottenuti e per definire ulteriormente la strategia di sperimentazione.

Se un metabolita è rilevato in vitro nel materiale di origine umana e non nelle specie animali in esame, è necessario fornire una spiegazione o effettuare ulteriori prove.

5.1.2. Assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione in seguito ad esposizione per altre vie

Occorre fornire dati relativi all'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione (ADME) ottenuti in seguito ad esposizione per via dermica se la tossicità che ne deriva è rilevante rispetto a quella che deriva dall'esposizione per via orale. Prima di effettuare studi ADME in vivo a seguito dell'esposizione per via dermica, è necessario condurre uno studio sulla penetrazione dermica in vitro per valutare la probabile entità e la percentuale probabile di biodisponibilità dermica.

L'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione in seguito ad esposizione per via dermica devono essere valutati in base alle informazioni precedenti, salvo nel caso in cui la sostanza attiva provochi un'irritazione cutanea che compromette l'esito dello studio.

Occorre valutare in maniera critica la stima dell'assorbimento per via dermica a partire dai dati ottenuti da tali studi, determinandone la rilevanza per gli esseri umani. La misurazione dell'assorbimento del prodotto fitosanitario per via dermica è specificamente trattata al punto 7.3 della parte A dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013.

Per le sostanze attive volatili (tensione di vapore > 10^-2 Pascal), l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione in seguito ad esposizione per via inalatoria possono risultare utili ai fini delle valutazioni dei rischi per gli esseri umani.

5.2. Tossicità acuta

Gli studi, le informazioni e i dati da fornire e da valutare devono permettere di individuare gli effetti di un'unica esposizione alla sostanza attiva e, in particolare, di stabilire o di indicare:

a) la tossicità della sostanza attiva;

b) il decorso e le caratteristiche degli effetti, con dettagli esaustivi sul piano dei mutamenti comportamentali, dei segni clinici, se manifesti, e di eventuali risultati macropatologici post mortem;

c) l'eventuale necessità di valutare la fissazione di dosi acute di riferimento [ad esempio, DAR, aLAEO [9]];

d) se possibile, la modalità dell'azione tossica;

e) il pericolo relativo associato alle diverse vie di esposizione.

Sebbene l'interesse principale debba riguardare la possibilità di stimare i livelli di tossicità, le informazioni ottenute devono anche consentire di classificare la sostanza attiva in conformità del regolamento (CE) n. 1272/2008. Le informazioni ottenute dai test di tossicità acuta sono di particolare utilità per valutare i possibili pericoli conseguenti ad incidenti.

5.2.1. Orale

Circostanze di necessità delle prove

Deve sempre essere indicata la tossicità acuta per via orale della sostanza attiva.

5.2.2. Dermica

Circostanze di necessità delle prove

La tossicità acuta per via dermica della sostanza attiva deve essere indicata, a meno che l'omissione di questa sia scientificamente giustificata (ad esempio se la LD₅₀ [10] orale è superiore a 2 000 mg/kg). Devono essere studiati gli effetti sia locali che sistemici.

Invece di effettuare uno studio specifico di irritazione, utilizzare i risultati dello studio dermico che indicano una grave irritazione cutanea (eritema o edema di grado 4).

5.2.3. Inalazione

Circostanze di necessità delle prove

Deve essere indicata la tossicità inalatoria acuta della sostanza attiva in presenza di una delle seguenti condizioni:

- la sostanza attiva ha una pressione di vapore > 1 × 10^-2 Pa a 20 °C,

- la sostanza attiva è una polvere contenente una percentuale considerevole di particelle di diametro < 50 μm (> 1 % in peso),

- la sostanza attiva è contenuta in prodotti in polvere o applicati mediante spruzzatura.

Utilizzare solamente l'esposizione della testa/del naso, salvo nel caso in cui sia giustificata l'esposizione dell'intero corpo.

5.2.4. Irritazione cutanea

I risultati dello studio devono fornire informazioni relative alla possibile irritabilità cutanea della sostanza attiva, includendo, se del caso, l'eventuale reversibilità degli effetti osservati.

Prima di avviare studi in vivo di corrosione/irritazione della sostanza attiva, occorre effettuare un'analisi dell'importanza dei dati pertinenti esistenti. Se i dati disponibili sono insufficienti, è possibile svilupparli mediante l'applicazione di sperimentazioni sequenziali.

La strategia di sperimentazione deve adottare un approccio multifase:

1) valutazione della corrosività cutanea mediante un metodo di prova in vitro convalidato;

2) valutazione dell'irritazione cutanea mediante un metodo di prova in vitro convalidato (ad esempio modelli di pelle umana ricostituita);

3) studio di irritazione cutanea iniziale in vivo su un animale e, se non emergono effetti avversi;

4) test di conferma su uno o altri due animali.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre sempre fornire lo studio di irritabilità cutanea della sostanza attiva. In deroga alla necessità di effettuare studi di irritazione cutanea, è possibile presentare uno studio di tossicità cutanea che dimostri di non causare irritazione cutanea al livello limite di dosaggio della prova di 2 000 mg/kg di peso corporeo, se disponibile.

5.2.5. Irritazione oculare

I risultati dello studio devono fornire informazioni relative alla possibile irritabilità oculare causata dalla sostanza attiva, includendo, se del caso, l'eventuale reversibilità degli effetti osservati.

Prima di realizzare studi di corrosione/irritazione oculare della sostanza attiva in vitro, occorre effettuare un'analisi basata sul metodo «weight of evidence» dei dati pertinenti esistenti. Se i dati disponibili sono considerati insufficienti, è possibile svilupparli effettuando test sequenziali.

La strategia di sperimentazione deve adottare un approccio multifase:

1) uso di un test di corrosione/irritazione cutanea in vitro per prevedere la corrosione/irritazione oculare;

2) conduzione di uno studio di irritazione oculare in vitro convalidato o accettato per identificare gravi agenti irritanti/corrosivi per gli occhi [ad esempio, il Bovine Corneal Opacity and Permeability assay (saggio di opacità e permeabilità della cornea nei bovini, BCOP), l'Isolated Chicken Eye (ICE) assay (saggio sull'occhio isolato dei polli, ICE), l'Isolated Rabbit Eye assay (saggio di irritazione oculare nel coniglio, IRE) e l'Hen's Egg Test - Chorio-Allantoic Membrane assay (saggio sulla membrana corioallantoidea dell'embrione di gallina, HET-CAM)] e, in caso di esiti negativi, valutazione dell'irritazione oculare utilizzando un metodo di prova in vitro per identificare gli agenti irritanti o non irritanti e, se non disponibile;

3) studio iniziale di irritazione oculare in vivo su un animale e, se non emergono effetti avversi;

4) test di conferma su uno o due altri animali.

Circostanze di necessità delle prove

L'irritabilità oculare della sostanza attiva deve sempre essere sottoposta a prova, a meno che non ci sia la probabilità di gravi effetti per gli occhi in base ai criteri elencati nei metodi di prova.

5.2.6. Sensibilizzazione cutanea

Lo studio deve fornire dati che permettono di valutare la probabilità che la sostanza attiva provochi reazioni di sensibilizzazione cutanea.

Circostanze di necessità delle prove

Lo studio deve essere effettuato sempre, salvo se la sostanza è un noto sensibilizzante. Occorre utilizzare il saggio LLNA (Local Lymph Node Assay), inclusa, se del caso, la relativa variante ridotta. Se non è possibile effettuare il saggio LLNA, è necessario fornire una motivazione e condurre il "Guinea Pig Maximization Test". Se è disponibile un saggio sulle cavie (Maximization o Buehler) che soddisfa le linee guida dell'OCSE e fornisce un risultato chiaro, non devono essere effettuati ulteriori test, per motivi di protezione del benessere degli animali.

Poiché una sostanza attiva identificata come un sensibilizzante cutaneo può potenzialmente indurre una reazione di ipersensibilità, è opportuno tenere conto della potenziale sensibilizzazione respiratoria se sono disponibili test idonei o in presenza di sintomi di effetti di sensibilizzazione respiratoria.

5.2.7. Fototossicità

Lo studio deve fornire informazioni in merito alla possibilità che determinate sostanze attive inducano citotossicità in presenza di luce, ad esempio le sostanze attive fototossiche in vivo in seguito ad esposizione sistemica e distribuzione sulla cute e le sostanze attive con effetto fotoirritante in seguito ad applicazione cutanea. Occorre tener conto di un esito positivo nel considerare la potenziale esposizione umana.

Circostanze di necessità delle prove

Lo studio in vitro è necessario se la sostanza attiva assorbe radiazioni elettromagnetiche comprese tra 290 nm e 700 nm e se è possibile che essa raggiunga gli occhi o le aree cutanee esposte alla luce, per contatto diretto o mediante distribuzione sistemica.

Se il coefficiente di estinzione/assorbimento molare ultravioletto/visibile della sostanza attiva è inferiore a 10 L × mol^-1 × cm^-1, non è necessario effettuare un test di tossicità.

5.3. Tossicità a breve termine

Gli studi di tossicità a breve termine permettono di ottenere dati sulla quantità tollerabile di sostanza attiva senza effetti avversi nelle condizioni dello studio e di determinare i pericoli per la salute in caso di dosaggi più elevati. Questi studi forniscono dati utili sui rischi per i manipolatori e gli utilizzatori di prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva, tra gli altri possibili gruppi esposti. In particolare, gli studi di tossicità a breve termine forniscono un'analisi essenziale degli eventuali effetti avversi ricorrenti della sostanza attiva e dei rischi per gli esseri umani che vi possono essere esposti. Da questi studi si ottengono inoltre informazioni utili per il disegno di studi di tossicità cronica.

Gli studi, le informazioni e i dati da fornire devono permettere di individuare gli effetti dell'esposizione ripetuta e, in particolare, di stabilire o di indicare:

a) il rapporto tra dose ed effetti avversi;

b) la tossicità della sostanza attiva incluso, se possibile, il livello al quale non si osservano effetti avversi (NOAEL);

c) gli organi bersaglio, se del caso (inclusi i sistemi immunitario, nervoso e endocrino);

d) il decorso e le caratteristiche degli effetti avversi, con dettagli esaustivi sul piano dei mutamenti comportamentali e di eventuali risultati di esami patologici post mortem;

e) gli effetti avversi specifici e le modifiche patologiche prodotte;

f) se del caso, la persistenza e la reversibilità di taluni effetti avversi osservati, dopo la sospensione della somministrazione;

g) se possibile, la modalità dell'azione tossica;

h) il pericolo relativo associato alle diverse vie di esposizione;

i) gli endpoint critici pertinenti valutati ad opportuni intervalli di tempo per stabilire i valori di riferimento, se necessario.

Negli studi a breve termine occorre includere i dati tossicocinetici (vale a dire la concentrazione nel sangue). Per evitare un aumento dell'uso negli animali, è possibile ottenere i dati da studi di range finding.

Se il sistema nervoso, il sistema immunitario o quello endocrino rappresentano bersagli specifici nell'ambito di studi a breve termine a livelli di dosaggio che non comportano una tossicità rilevante, occorre effettuare ulteriori studi, comprendenti i test funzionali (cfr. il punto 5.8.2).

5.3.1. Studio di tossicità orale a 28 giorni

Circostanze di necessità delle prove

Se sono disponibili studi a 28 giorni, devono essere indicati.

5.3.2. Studio di tossicità orale a 90 giorni

Circostanze di necessità delle prove

Occorre sempre indicare la tossicità orale a breve termine della sostanza attiva nei roditori (a 90 giorni), normalmente ratti (va fornita una motivazione in caso di specie di roditori diverse), e nei non roditori (studio di tossicità a 90 giorni sui cani).

Nello studio a 90 giorni, è necessario esaminare attentamente i potenziali effetti neurotossici e immunotossici, la genotossicità attraverso la formazione di micronuclei e gli effetti potenzialmente correlati ai cambiamenti nel sistema ormonale.

5.3.3. Altre vie

Circostanze di necessità delle prove

Ai fini della valutazione dei rischi per gli esseri umani, è necessario considerare eventuali ulteriori studi dermici caso per caso, a meno che la sostanza attiva non sia gravemente irritante.

Per le sostanze attive volatili (pressione di vapore > 10^-2 Pa) occorre il parere di esperti (sulla base ad esempio di dati cinetici specifici in funzione della via di esposizione) per decidere se gli studi a breve termine debbano essere effettuati con esposizione per via inalatoria.

5.4. Test di genotossicità

I test di genotossicità hanno l'obiettivo di:

- prevedere il potenziale genotossico,

- identificare gli agenti cancerogeni genotossici in una fase iniziale,

- chiarire il meccanismo d'azione di alcuni agenti cancerogeni.

A seconda di quanto previsto dallo studio, occorre utilizzare livelli di dose appropriati nei saggi in vitro o in vivo. Occorre adottare un approccio multifase, in cui i test di fase superiore sono selezionati sulla base dell'interpretazione dei risultati in ciascuna fase.

La struttura di una molecola potrebbe richiedere studi speciali sul piano della fotomutagenicità. Se il coefficiente di estinzione/assorbimento molare ultravioletto/visibile della sostanza attiva e dei suoi metaboliti principali è inferiore a 1 000 L × mol^-1 × cm^-1, non è necessario effettuare alcuno studio di fotomutagenicità.

5.4.1. Studi in vitro

Circostanze di necessità delle prove

Occorre effettuare i seguenti test di mutagenesi in vitro: saggio batterico di mutazione genica, test combinato di aberrazioni cromosomiche strutturali o numeriche nelle cellule di mammiferi e test di mutazione genica nelle cellule di mammiferi.

Tuttavia, se in una batteria di test che consiste in prove di Ames e test micronucleari in vitro vengono rilevate mutazioni geniche e di clastogenicità/aneuploidia, non è necessario condurre ulteriori test in vitro.

In presenza di indicazioni della formazione di micronuclei in un test del micronucleo in vitro, occorre effettuare ulteriori test con l'uso di adeguate procedure di colorazione per evidenziare un'eventuale reazione aneugenica o clastogena. E' da valutare l'opportunità di condurre ulteriori studi sulla reazione aneugenica al fine di stabilire se vi siano prove sufficienti della presenza di un meccanismo di soglia e di un limite di concentrazione per la reazione aneugenica (in particolare per la non disgiunzione).

Occorre effettuare due diversi test in vitro su cellule di mammiferi per verificare l'eventuale mutazione genetica nel caso di sostanze attive che presentano proprietà batteriostatiche elevate evidenziate da uno studio di range finding. La mancata prestazione del test di Ames va motivata.

Per le sostanze attive con allerte strutturali che hanno dato esiti negativi nella batteria di test standard, può essere necessario effettuare ulteriori test se quelli standard non sono stati ottimizzati in funzione di tali allerte. La scelta di effettuare un ulteriore studio o di modificare il programma di studio è subordinata alla natura chimica, alla reattività nota e ai dati relativi al metabolismo della sostanza attiva con allerte strutturali.

5.4.2. Studi in vivo su cellule somatiche

Circostanze di necessità delle prove

Se tutti i risultati degli studi in vitro sono negativi, occorre effettuare almeno uno studio in vivo come dimostrazione dell'esposizione al tessuto in esame (ad esempio, dati tossicocinetici o relativi alla tossicità cellulare), salvo nel caso in cui si ottengano dati micronucleari validi in vivo nell'ambito di uno studio a dose ripetuta e il test del micronucleo in vivo sia il test appropriato da effettuare per rispondere a questi requisiti.

L'esito negativo del primo test in vivo nelle cellule somatiche rappresenta una rassicurazione sufficiente nel caso di sostanze già risultate negative nei tre test in vitro.

Nel caso di sostanze attive per le quali l'esito di un qualsiasi test in vitro risulti equivoco o positivo, occorre valutare caso per caso la natura degli ulteriori test necessari, tenendo conto di tutte le informazioni pertinenti utilizzando lo stesso endpoint impiegato per il test in vitro.

Se il test in vitro di aberrazione cromosomica nei mammiferi o il test del micronucleo in vitro risultano positivi alla clastogenicità, occorre effettuare un test in vivo di clastogenicità utilizzando cellule somatiche, come l'analisi della metafase nel midollo osseo di roditori o il test del micronucleo nei roditori.

Se il test del micronucleo in vitro di aberrazione cromosomica numerica nelle cellule dei mammiferi risulta positivo o il test cromosomico in vitro nei mammiferi risulta positivo ai cambiamenti numerici nei cromosomi, occorre effettuare un test del micronucleo in vivo. In caso di esito positivo del saggio micronucleare in vivo, occorre utilizzare adeguate procedure di colorazione come l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) per identificare una reazione aneugenica e/o clastogena.

Se uno dei due test di mutazione genica in vitro risulta positivo, occorre effettuare un test in vivo per studiare l'induzione della mutazione genica, quale il saggio di mutazione somatica nel roditore transgenico e quello di mutazione genica nelle cellule germinali.

Nel condurre gli studi di genotossicità in vivo, occorre utilizzare solo le vie e i metodi di esposizione pertinenti (quali l'incorporazione nella dieta, l'acqua potabile, l'applicazione cutanea, l'inalazione e la somministrazione con sonda gastrica). Occorre disporre di elementi sufficienti a suffragio del fatto che il tessuto pertinente sarà raggiunto dalla via di esposizione e dal metodo di applicazione prescelti. Altre tecniche di esposizione (quali l'iniezione intraperitoneale o sottocutanea) che potrebbero comportare anomalie sul piano della cinetica, della distribuzione e del metabolismo vanno motivate.

Occorre considerare l'opportunità di condurre un test in vivo nell'ambito di uno degli studi di tossicità a breve termine descritti al punto 5.3.

5.4.3. Studi in vivo su cellule germinali

Circostanze di necessità delle prove

La necessità o meno di condurre questi test va valutata caso per caso, tenendo conto dei dati tossicocinetici, dell'utilizzo e dell'esposizione prevista.

Per la maggior parte delle sostanze attive riconosciute come mutageni delle cellule somatiche in vivo non è necessario effettuare ulteriori test di genotossicità poiché saranno considerate potenziali cancerogeni genotossici e potenziali mutageni delle cellule germinali.

Tuttavia, in alcuni casi specifici è possibile effettuare studi su cellule germinali per dimostrare se un mutageno delle cellule somatiche sia o meno un mutageno delle cellule germinali.

Per la selezione del saggio più appropriato occorre tenere conto del tipo di mutazione prodotta negli studi precedenti: mutazione genica, cambiamenti cromosomici numerici o strutturali.

E' possibile anche considerare l'opportunità di effettuare uno studio atto ad identificare la presenza di addotti del DNA nelle cellule gonadi.

5.5. Tossicità a lungo termine e cancerogenicità

I risultati degli studi a lungo termine condotti e indicati, considerati congiuntamente ad altri dati pertinenti relativi alla sostanza attiva, devono essere sufficienti a consentire di individuare gli effetti di un'esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, a:

- individuare gli effetti avversi dell'esposizione a lungo termine alla sostanza attiva,

- individuare gli organi bersaglio, se del caso,

- stabilire il rapporto dose/risposta,

- stabilire il NOAEL e, se del caso, altri punti di riferimento adeguati.

Analogamente, i risultati degli studi di cancerogenicità, congiuntamente con altri dati pertinenti relativi alla sostanza attiva, devono essere sufficienti a consentire la valutazione dei pericoli per l'uomo conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, a:

a) individuare gli effetti cancerogeni a seguito dell'esposizione a lungo termine alla sostanza attiva;

b) determinare la specificità dei tumori indotti in funzione del genere, della specie e degli organi;

c) stabilire il rapporto dose/risposta;

d) se possibile, identificare la dose massima che non provoca effetti cancerogeni;

e) se possibile, determinare il meccanismo d'azione e la pertinenza per l'uomo di eventuali reazioni cancerogene identificate.

Circostanze di necessità delle prove

Devono essere determinate la tossicità a lungo termine e la cancerogenicità di tutte le sostanze attive. Qualora, in casi eccezionali, si ritenga che il test sia superfluo, occorre darne chiara e completa motivazione.

Condizioni di prova

Devono essere effettuati uno studio a lungo termine di tossicità per via orale e uno studio a lungo termine di cancerogenicità (due anni) della sostanza attiva sul ratto; se possibile, tali studi vanno combinati.

Occorre condurre un secondo studio di cancerogenicità della sostanza attiva sul topo, salvo nel caso in cui si possa motivare scientificamente che ciò non è necessario. In tali casi, è possibile utilizzare modelli di cancerogenicità alternativi, scientificamente validi, anziché condurre un secondo studio di cancerogenicità.

Se dati comparativi relativi al metabolismo rilevano che il ratto o il topo non costituiscono un modello adatto ai fini della valutazione dei rischi per l'uomo, possono essere prese in esame altre specie.

Se il meccanismo d'azione della cancerogenicità è considerato non genotossico, occorre fornire dati sperimentali, che chiariscano tra l'altro il meccanismo d'azione interessato e la pertinenza per l'uomo.

I dati di controllo storici eventualmente presentati devono riguardare la stessa specie e lo stesso ceppo, conservato in condizioni simili nello stesso laboratorio, e devono essere ottenuti da studi contemporanei. Ulteriori dati di controllo storici provenienti da altri laboratori possono essere indicati separatamente come informazioni aggiuntive.

Le informazioni sui dati di controllo storici devono comprendere:

a) l'identificazione della specie e del ceppo, il nome del fornitore e l'identificazione della colonia specifica, qualora l'ubicazione geografica del fornitore non sia unica;

b) il nome del laboratorio e la data di conduzione dello studio;

c) la descrizione delle condizioni generali di stabulazione degli animali, inclusi il tipo o la marca della dieta e, se possibile, la quantità consumata;

d) l'età approssimativa (in giorni) e il peso degli animali di controllo all'inizio dello studio e al momento della soppressione o della morte;

e) la descrizione dell'andamento osservato della mortalità del gruppo di controllo nel corso o al termine dello studio, nonché altre osservazioni utili (come malattie, infezioni);

f) il nome del laboratorio e dei responsabili della raccolta e dell'interpretazione dei dati patologici ottenuti dallo studio;

g) la descrizione della natura dei tumori che, in associazione, possono aver avuto rilevanza sull'incidenza.

I dati di controllo storici devono essere presentati studio per studio e fornire sia i valori assoluti che percentuali e i valori relativi o trasformati se questi sono utili ai fini della valutazione. Se vengono presentati dati combinati o riassuntivi, essi devono contenere informazioni relative al range dei valori, alla deviazione media, mediana e, se del caso, standard.

Le dosi da somministrare, inclusa quella massima, devono essere scelte in base ai risultati di test a breve termine e, se possibile, al momento della programmazione degli studi in questione, sulla base di dati metabolici e tossicocinetici. Ai fini della determinazione del dosaggio, è opportuno tenere conto dei dati tossicocinetici come la saturazione dell'assorbimento in base alla disponibilità sistemica della sostanza attiva e/o dei metaboliti.

Dosi che provocano tossicità eccessiva non sono considerate pertinenti ai fini delle valutazioni da effettuare. Negli studi a lungo termine occorre tenere conto della determinazione della concentrazione della sostanza attiva nel sangue (ad esempio attorno a T_max).

Nel raccogliere i dati e nel redigere le relazioni, è necessario non combinare le informazioni relative all'incidenza dei tumori benigni e maligni. Nelle relazioni di studio non devono essere combinati tumori dissimili e non associati (sia benigni che maligni) che si verificano nello stesso organo.

Ai fini di evitare confusione, per la nomenclatura e la classificazione dei tumori deve essere utilizzata la terminologia istopatologica convenzionale comunemente usata quando uno studio è condotto analogamente a uno studio pubblicato dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro. Occorre specificare il sistema terminologico utilizzato.

Tra i materiali biologici selezionati per l'esame istopatologico devono essere compresi materiali atti a fornire ulteriori informazioni sulle lesioni rilevate nel corso dell'esame macropatologico. Qualora pertinenti per chiarire il meccanismo d'azione e se disponibili, occorre adottare, riportandone i risultati, tecniche speciali per gli studi istologici (colorazione), per studi istochimici ed esami al microscopio elettronico che potrebbero rivelarsi utili.

5.6. Tossicità sulla riproduzione

Occorre esaminare i possibili effetti sulla fisiologia riproduttiva e sullo sviluppo della progenie, indicando i seguenti aspetti:

- alterazioni della capacità o delle funzioni riproduttive maschili e femminili. Queste comprendono effetti sul ciclo estrale, sul comportamento sessuale, sulla spermatogenesi od ovogenesi, oppure sull'attività ormonale o la risposta fisiologica tali da interferire con la capacità di fecondazione, la fecondazione stessa o lo sviluppo dell'ovulo fecondato fino al momento dell'impianto;

- effetti avversi sulla progenie, ad esempio eventuali effetti che interferiscono con il normale sviluppo, sia prima che dopo la nascita. Tra questi rientrano malformazioni morfologiche quali la distanza anogenitale, la retrazione del capezzolo e i disturbi funzionali (quali gli effetti riproduttivi e neurologici).

Gli effetti che si accentuano da una generazione all'altra vanno indicati.

Se si osservano o ci si attendono effetti significativi nella discendenza (ad esempio a seguito di uno studio di range finding), misurare, con un'analisi di secondo livello, la sostanza attiva e i suoi metaboliti nel latte.

Esaminare e indicare attentamente i potenziali effetti neurotossici, immunotossici, nonché gli effetti potenzialmente correlati a mutamenti nel sistema ormonale.

Le indagini dovranno tener conto di tutti i dati disponibili e pertinenti, inclusi i risultati degli studi di tossicità generale qualora contengano parametri pertinenti (quali analisi del liquido seminale, ciclicità estrale, istopatologia degli organi riproduttivi), nonché delle conoscenze relative agli analoghi strutturali della sostanza attiva.

Sebbene gli elementi di riferimento standard per le risposte al trattamento siano dati di controllo concomitanti, possono rivelarsi utili dati di controllo storici per l'interpretazione di particolari studi sulla riproduzione. I dati di controllo storici eventualmente presentati devono riguardare la stessa specie e lo stesso ceppo, conservato in condizioni simili nello stesso laboratorio, e devono essere ottenuti da studi contemporanei.

Le informazioni sui dati di controllo storici devono comprendere:

a) l'identificazione della specie e del ceppo, il nome del fornitore e l'identificazione della colonia specifica, qualora l'ubicazione geografica del fornitore non sia unica;

b) il nome del laboratorio e la data di conduzione dello studio;

c) la descrizione delle condizioni generali di stabulazione degli animali, inclusi il tipo o la marca della dieta e, se possibile, la quantità consumata;

d) l'età approssimativa (in giorni) e il peso degli animali di controllo all'inizio dello studio e al momento della soppressione o della morte;

e) la descrizione dell'andamento osservato della mortalità del gruppo di controllo nel corso o al termine dello studio, nonché altre osservazioni utili (come malattie, infezioni);

f) il nome del laboratorio e dei responsabili della raccolta e dell'interpretazione dei dati patologici ottenuti dallo studio.

I dati di controllo storici devono essere presentati studio per studio e fornire sia i valori assoluti che percentuali e i valori relativi o trasformati se questi sono utili ai fini della valutazione. Se vengono presentati dati combinati o riassuntivi, essi devono contenere informazioni relative al range dei valori, alla deviazione media, mediana e, se del caso, standard.

Per fornire informazioni utili alla progettazione e all'interpretazione degli studi di tossicità per lo sviluppo, è possibile includere informazioni relative alla concentrazione della sostanza attiva nel sangue dei genitori e dei feti/della discendenza negli studi di livello superiore e darne indicazione.

5.6.1. Studi generazionali

Gli studi generazionali indicati, insieme ad altre informazioni e dati pertinenti relativi alla sostanza attiva, devono permettere di individuare gli effetti sulla riproduzione conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, a:

a) individuare gli effetti diretti e indiretti sulla riproduzione conseguenti all'esposizione alla sostanza attiva;

b) identificare eventuali effetti avversi diversi da quelli sulla riproduzione manifestatisi a dosi inferiori rispetto a quelle dei test tossicologici cronici e a breve termine;

c) stabilire i NOAEL per la tossicità parentale, per l'esito riproduttivo e per lo sviluppo dei cuccioli.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre notificare uno studio di tossicità sulla riproduzione nel ratto su almeno due generazioni.

Lo studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione adottato a livello di OCSE può considerarsi un metodo alternativo allo studio su più generazioni.

Per una migliore interpretazione degli effetti sulla riproduzione potrebbe essere necessario effettuare ulteriori studi per fornire informazioni sul sesso interessato e sui meccanismi possibili, qualora tali informazioni non siano già disponibili.

5.6.2. Studi di tossicità per lo sviluppo

Gli studi di tossicità per lo sviluppo forniti, insieme ad altre informazioni e dati pertinenti relativi alla sostanza attiva, devono permettere la valutazione degli effetti sullo sviluppo embrionale e fetale conseguenti ad esposizione ripetuta alla sostanza attiva e, in particolare, a:

a) individuare gli effetti diretti e indiretti sullo sviluppo embrionale e fetale derivanti da esposizione alla sostanza attiva;

b) evidenziare l'eventuale tossicità materna;

c) stabilire il rapporto tra risposte osservate e dose nella genitrice e nella figliata;

d) stabilire i NOAEL per la tossicità materna e per lo sviluppo dei cuccioli;

e) fornire ulteriori informazioni sugli effetti avversi nelle femmine gravide e in quelle non gravide;

f) fornire ulteriori informazioni su eventuali aumenti degli effetti tossici generali nelle femmine gravide.

Circostanze di necessità delle prove

Devono sempre essere effettuati studi di tossicità per lo sviluppo.

Condizioni di prova

La tossicità per lo sviluppo, sia nel ratto che nel coniglio, deve essere stabilita per via orale; non occorre effettuare lo studio nel ratto se la tossicità per lo sviluppo è stata valutata adeguatamente nell'ambito di uno studio esteso di tossicità per la riproduzione su una generazione.

Ai fini della valutazione dei rischi per l'uomo, possono risultare utili altre vie. Le malformazioni e le alterazioni vanno indicate separatamente e combinate in maniera tale che tutti i cambiamenti pertinenti rilevati che si manifestano secondo schemi caratteristici in singoli feti o che possono essere considerati rappresentativi di diversi livelli di gravità dello stesso tipo di cambiamento siano indicati in maniera concisa.

Devono essere indicati i criteri diagnostici per le malformazioni e le alterazioni. Se possibile, va utilizzato il glossario di terminologia in fase di elaborazione da parte della International Federation of Teratology Societies (Federazione internazionale delle società di teratologia).

Se indicato dalle osservazioni di altri studi o dal meccanismo d'azione della sostanza di prova, possono essere necessari ulteriori studi o dati per fornire indicazioni sulla manifestazione postnatale di effetti quali la neurotossicità dello sviluppo.

5.7. Studi di neurotossicità

5.7.1. Studi di neurotossicità nei roditori

Gli studi di neurotossicità nei roditori devono fornire dati sufficienti a valutare la potenziale neurotossicità della sostanza attiva (effetti neurocomportamentali e neuropatologici) conseguenti ad esposizione singola o ripetuta.

Circostanze di necessità delle prove

Gli studi vanno effettuati per le sostanze attive con strutture simili o correlate a quelle in grado di indurre neurotossicità, nonché per le sostanze attive che forniscono specifiche indicazioni di neurotossicità potenziale, segni neurologici o lesioni neuropatologiche negli studi di tossicità a livelli di dosaggio non associati ad una marcata tossicità generale. Va valutata l'opportunità di effettuare tali studi anche per le sostanze caratterizzate da una modalità d'azione pesticida neurotossica.

Va esaminata la possibilità di includere gli studi di neurotossicità negli studi di tossicologia di routine.

5.7.2. Studi di polineuropatia ritardata

Gli studi di polineuropatia ritardata devono fornire dati sufficienti a valutare se la sostanza attiva sia in grado di provocare polineuropatia ritardata conseguente ad esposizione acuta e ripetuta. E' possibile omettere uno studio di esposizione ripetuta, salvo nel caso in cui vi siano indicazioni di accumulo del composto e in presenza di una significativa inibizione dell'esterasi bersaglio della neuropatia o di segni clinici/istopatologici di polineuropatia ritardata attorno al valore di LD₅₀ per le galline come stabilita nel test di tossicità a somministrazione unica.

Circostanze di necessità delle prove

Questi studi devono essere effettuati per sostanze attive con struttura simile o correlata a quella di sostanze in grado di indurre polineuropatia ritardata, come i composti organofosforici.

5.8. Altri studi di tossicità

5.8.1. Studi di tossicità dei metaboliti

Di norma non è necessario eseguire studi supplementari su sostanze diverse dalla sostanza attiva. La decisione dell'eventuale necessità di eseguire questi studi deve essere presa caso per caso.

Se, a seguito del metabolismo o di altri processi, i metaboliti derivanti da piante o prodotti animali, suolo, acque freatiche, aria aperta differiscono da quelli presenti negli animali utilizzati per gli studi di tossicologia o sono rilevati in basse percentuali negli animali, occorre effettuare ulteriori studi caso per caso, tenendo conto dell'entità del metabolita nonché della sua struttura rispetto al composto originario.

5.8.2. Studi supplementari sulla sostanza attiva

Occorre effettuare studi supplementari se sono necessari a chiarire ulteriormente gli effetti riscontrati, tenendo conto dei risultati degli studi di tossicità e sul metabolismo disponibili nonché delle più importanti vie di esposizione. Tali studi possono essere:

a) studi sull'assorbimento, sulla distribuzione, sull'escrezione e sul metabolismo, in una seconda specie;

b) studi sul potenziale immunotossicologico;

c) uno studio mirato di somministrazione in dose singola per ricavare gli adeguati valori acuti di riferimento (DAR, LAEO acuto);

d) studi su altre vie di somministrazione;

e) studi sul potenziale cancerogeno;

f) studi sugli effetti delle miscele.

Gli studi richiesti devono essere progettati singolarmente, sulla base dei particolari parametri da osservare e degli obiettivi da conseguire.

5.8.3. Proprietà di interferenza endocrina

Se vi sono prove indicanti che la sostanza attiva può avere proprietà di interferenza con il sistema endocrino, è necessario fornire ulteriori informazioni o effettuare studi specifici:

- per chiarire la modalità/il meccanismo d'azione,

- per fornire sufficienti prove di effetti avversi pertinenti.

Gli studi richiesti devono essere progettati singolarmente e tener conto delle linee guida dell'Unione o convenute a livello internazionale, sulla base dei particolari parametri da osservare e degli obiettivi da conseguire.

5.9. Dati medici

Se disponibili e fatte salve le disposizioni dell'articolo 10 della direttiva 98/24/CE del Consiglio [11], devono essere forniti informazioni e dati sperimentali utili al riconoscimento dei sintomi di avvelenamento e riguardanti l'efficacia delle misure terapeutiche e di primo intervento. Tali dati e informazioni devono includere le relazioni di qualunque studio di ricerca nel campo della farmacologia degli antidoti o della sicurezza farmacologica. Se del caso, deve essere studiata, indicandone i risultati, l'efficacia dei possibili antagonisti dell'avvelenamento.

Se disponibili, vanno utilizzati dati e informazioni inerenti agli effetti dell'esposizione dell'uomo, per confermare la validità delle estrapolazioni e delle conclusioni concernenti gli organi bersaglio, i rapporti dose/risposta e la reversibilità degli effetti avversi. Tali dati sono ottenibili in seguito ad esposizione accidentale o professionale o a casi di autoavvelenamento volontario e, se disponibili, vanno indicati.

5.9.1. Controlli medici sul personale dello stabilimento di produzione e studi di monitoraggio

Devono essere presentati i rapporti dei programmi di sorveglianza sulla salute dei lavoratori e degli studi di monitoraggio, con informazioni particolareggiate concernenti la progettazione del programma, il numero di persone esposte incluse nel programma, la natura della loro esposizione alla sostanza attiva e la loro esposizione ad altri potenziali agenti pericolosi. Tali rapporti devono contenere, se possibile, dati sul meccanismo d'azione della sostanza attiva e devono riportare dati, se disponibili, relativi alle persone esposte negli impianti di fabbricazione o durante o dopo l'applicazione della sostanza attiva (ad esempio ricavati da studi di monitoraggio degli operatori, dei residenti, delle persone presenti o delle vittime di incidenti). Devono essere fornite le informazioni disponibili sugli effetti avversi per la salute, incluse le risposte allergeniche di operatori e di altre persone esposte alla sostanza attiva; queste informazioni devono contenere dettagli relativi a qualsiasi incidente verificatosi. Se del caso, le informazioni fornite devono includere dettagli relativi alla frequenza, al livello e alla durata dell'esposizione, ai sintomi osservati e altre informazioni cliniche pertinenti.

5.9.2. Dati raccolti sull'uomo

Se disponibili, vanno presentate le relazioni di studi effettuati sull'uomo, quali test sulla tossicocinetica e sul metabolismo, o test di irritazione o sensibilizzazione cutanea.

In generale, i valori di riferimento devono basarsi sugli studi su animali, tuttavia se sono disponibili dati appropriati relativi agli esseri umani, scientificamente validi e ricavati eticamente, che indicano che gli esseri umani sono maggiormente sensibili e portano a valori limite normativi inferiori, tali dati hanno la precedenza sui dati relativi agli animali.

5.9.3. Osservazioni dirette

Presentare i rapporti disponibili su casi clinici e di avvelenamento nel caso in cui essi provengano da pubblicazioni scientifiche o da rapporti ufficiali, unitamente ai rapporti di studi di follow-up intrapresi. I rapporti devono contenere, se disponibili, descrizioni complete della natura, del livello e della durata dell'esposizione, dei sintomi clinici osservati, delle misure terapeutiche e di primo intervento applicate, nonché le misurazioni e le osservazioni effettuate.

Questa documentazione, se sufficientemente dettagliata, può essere utilizzata per confermare la validità delle estrapolazioni dei dati dall'animale all'uomo e per individuare effetti avversi non previsti specifici per l'uomo.

5.9.4. Studi epidemiologici

Se disponibili, presentare gli studi epidemiologici pertinenti.

5.9.5. Diagnosi dell'avvelenamento (determinazione della sostanza attiva e dei metaboliti), segni specifici di avvelenamento, prove cliniche

Se disponibile, fornire una descrizione particolareggiata dei segni e dei sintomi clinici dell'avvelenamento (inclusi quelli precoci) con dettagli esaustivi dei test clinici utili ai fini diagnostici. Le descrizioni devono inoltre fornire informazioni particolareggiate sui relativi decorsi concernenti l'ingestione, l'esposizione dermica o l'inalazione di quantità variabili della sostanza attiva.

5.9.6. Trattamento proposto: misure di pronto soccorso, antidoti, trattamento medico

Indicare le misure di pronto soccorso in caso di avvelenamento (reale o sospetto) e in caso di contaminazione degli occhi. Descrivere in maniera esaustiva i regimi terapeutici in caso di avvelenamento o di contaminazione degli occhi e gli eventuali antidoti disponibili. Fornire informazioni - basate sull'esperienza pratica, se disponibili, o su fondamenti teorici, in caso contrario - sull'efficacia di eventuali trattamenti alternativi, se del caso. Descrivere le controindicazioni associate a particolari regimi, soprattutto in relazione a «problemi medici generali», e le relative condizioni.

5.9.7. Effetti previsti dell'avvelenamento

Descrivere, se noti, gli effetti previsti dell'avvelenamento e la loro durata. La descrizione deve includere l'impatto:

- del tipo, del livello e della durata dell'esposizione o dell'ingestione, nonché

- della variazione dei periodi di tempo intercorsi tra esposizione o ingestione e inizio del trattamento.

SEZIONE 6

Residui in o su prodotti, alimenti per l'uomo e alimenti per gli animali trattati

6.1. Stabilità dei residui durante l'immagazzinamento

Gli studi inerenti alla stabilità dei residui durante l'immagazzinamento devono esaminare la stabilità dei residui nelle piante, nei prodotti vegetali e nei prodotti di origine animale durante l'immagazzinamento che precede l'analisi.

Circostanze di necessità delle prove

A condizione che i campioni vengano congelati entro 24 ore dal prelievo e salvo nel caso in cui si sappia per altra via che un composto è volatile o labile, i dati inerenti alla stabilità non sono richiesti per campioni prelevati e analizzati entro 30 giorni dal campionamento (6 mesi nel caso di materiale radiomarcato).

Esaminare la stabilità degli estratti se questi non sono analizzati immediatamente.

Condizioni di prova

Gli studi con sostanze attive non radiomarcate devono essere effettuati utilizzando substrati rappresentativi. Possono essere effettuati su campioni di colture trattate o di animali in cui sono stati rilevati residui, oppure mediante prove di addizione. In quest'ultimo caso, aliquote di campioni di controllo preparati devono essere addizionate di una quantità nota di composto chimico prima dell'immagazzinamento in condizioni normali.

Oggetto degli studi è la stabilità dei singoli componenti della definizione di residuo pertinenti ai fini della valutazione dei rischi; potrebbe pertanto essere necessario addizionare diversi analiti ai diversi campioni. Nel caso di bersagli analitici diversi (ad esempio i singoli composti oppure una parte comune di varie molecole) possono essere necessarie più di una serie di dati relativi alla stabilità durante l'immagazzinamento.

La durata degli studi di stabilità deve essere adeguata al fine di valutare il periodo di tempo durante cui i campioni o gli estratti sono stati immagazzinati nell'ambito degli studi corrispondenti.

Occorre presentare informazioni dettagliate sulla preparazione del campione e sulle condizioni di immagazzinamento (temperatura e durata) dei campioni e degli estratti. Se la degradazione durante l'immagazzinamento è significativa (superiore al 30 %), occorre considerare la possibilità di variare le condizioni di immagazzinamento o di non immagazzinare i campioni prima dell'analisi. Tutti gli studi caratterizzati da condizioni di immagazzinamento non soddisfacenti vanno ripetuti.

Salvo nel caso in cui i campioni vengano analizzati entro 24 ore dall'estrazione, sono necessari anche dati sulla stabilità durante l'immagazzinamento ottenuti su estratti del campione.

I risultati vanno espressi in valori assoluti (mg/kg) e non ottimizzati in base al recupero, e come percentuale del valore di addizione nominale.

6.2. Metabolismo, distribuzione ed espressione dei residui

Fornire dati sul metabolismo che siano rappresentativi delle buone pratiche agricole (BPA) già esistenti o previste, nonché un diagramma schematico delle vie metaboliche nelle piante e negli animali corredato di una breve descrizione della distribuzione e delle reazioni chimiche coinvolte. Tali studi vanno condotti utilizzando una o più forme radiomarcate della sostanza attiva e, se del caso, forme stereoisomere della sostanza attiva e dei suoi metaboliti. Per gli estratti vegetali è possibile adottare un approccio diverso, purché motivato in maniera adeguata.

Per le piante, tali studi hanno l'obiettivo di:

a) fornire una stima dei residui finali totali presenti nella porzione di interesse delle colture al momento del raccolto dopo il trattamento proposto;

b) identificare i componenti principali del residuo finale totale;

c) indicare la distribuzione dei residui tra le parti di interesse della pianta coltivata;

d) quantificare i componenti principali del residuo e dimostrare l'efficienza delle procedure di estrazione per questi componenti;

e) caratterizzare e quantificare i residui coniugati e combinati;

f) indicare i componenti da analizzare mediante studi di quantificazione dei residui (studi sui residui nelle colture).

Per gli animali destinati alla produzione alimentare, tali studi hanno l'obiettivo di:

a) fornire una stima dei residui finali totali presenti nei prodotti animali commestibili;

b) identificare i componenti principali dei residui finali totali presenti nei prodotti animali commestibili;

c) indicare la distribuzione dei residui tra i pertinenti prodotti animali commestibili;

d) fornire elementi per determinare se sia opportuno classificare un residuo come liposolubile;

e) quantificare i residui totali in determinati prodotti (latte o uova) ed escrementi animali;

f) quantificare i componenti principali del residuo e dimostrare l'efficienza delle procedure di estrazione per questi componenti;

g) caratterizzare e quantificare i residui coniugati e combinati;

h) indicare i componenti da analizzare mediante studi di quantificazione dei residui (studi sull'alimentazione del bestiame);

i) ottenere dati che permettano di decidere se occorre effettuare gli studi sull'alimentazione sugli animali destinati alla produzione alimentare.

I risultati dello studio sul metabolismo effettuato nel pollame, di norma nelle galline ovaiole, devono essere estrapolati a tutto il pollame destinato alla produzione alimentare; i risultati dello studio sul metabolismo effettuato nei ruminanti, di norma le capre da latte e, se del caso, i maiali, deve invece essere estrapolato a tutti i mammiferi destinati alla produzione alimentare.

I metaboliti non rilevati negli studi ASME o che non possono essere spiegati come intermediari, ma identificati negli studi sul metabolismo/di trasformazione (piante, animali destinati alla produzione alimentare, colture trasformate e a rotazione) vanno considerati pertinenti ai fini della valutazione dei rischi per i consumatori, salvo nel caso in cui si possa dimostrare su base scientifica (ad esempio, relazione struttura/attività, studi di connessione tossicologica) che, anche in considerazione della loro concentrazione, non presentano alcuni rischi potenziali per il consumatore.

6.2.1. Piante

Circostanze di necessità delle prove

Gli studi sulle piante vanno effettuati salvo nel caso in cui nessuna parte delle piante o dei prodotti vegetali sia usata come alimento per l'uomo o per gli animali o sia applicabile una situazione di residuo "zero" (come le applicazioni di esche).

Condizioni di prova

Nel pianificare gli studi sul metabolismo, occorre tener conto del metodo di applicazione che si intende adottare (ad esempio, trattamento dei semi, spruzzatura del suolo/delle foglie, immersione, nebulizzazione), nonché delle proprietà della sostanza attiva (come le proprietà sistemiche o la volatilità). Gli studi sul metabolismo devono comprendere piante provenienti da diverse categorie di colture sulle quali verrebbero utilizzati i prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva in questione. A questo scopo le colture devono essere suddivise nelle cinque categorie seguenti:

a) frutta (codice F);

b) piante da radice (codice R);

c) ortaggi a foglie (codice L);

d) cereali/prati (codice C/G);

e) leguminose e semi oleosi (codice P/O);

f) varie.

La categoria «varie» è da utilizzare solo valutando caso per caso.

Presentare uno studio sul metabolismo per ciascun gruppo di colture di cui si propone l'utilizzo. Per estrapolare i risultati dagli studi sul metabolismo con una sostanza attiva a tutti i gruppi di colture, è necessario effettuare studi sul metabolismo di almeno tre colture rappresentative (appartenenti a gruppi diversi, eccetto «varie»). Se i risultati di questi tre studi indicano una via metabolica comparabile (qualitativamente e in misura minore quantitativamente), non sono necessari studi supplementari. Se i risultati degli studi disponibili su tre di queste categorie indicano che la via di degradazione non è simile nelle tre categorie, è necessario fornire studi sulle restanti categorie, fatta eccezione per «varie».

Se è richiesta l'autorizzazione per un solo gruppo di colture, sono sufficienti studi sul metabolismo su una coltura appartenente a tale gruppo, purché essa ne sia veramente rappresentativa e sia specificata la via metabolica.

Gli studi devono rispecchiare il tipo di uso previsto per la sostanza attiva, quale trattamento delle foglie, del suolo/delle sementi o post-raccolto. Se, ad esempio, tre studi sono stati condotti mediante l'applicazione sulle foglie e successivamente si propone l'applicazione al suolo (ad esempio, trattamento dei semi, prodotti granulari o bagnatura del terreno), è necessario effettuare almeno uno studio supplementare sull'applicazione al suolo. Il richiedente deve discutere la possibilità di sostituire uno studio sulle foglie con uno studio post-raccolto con le autorità nazionali competenti.

Occorre presentare una valutazione dei risultati di diversi studi in merito a:

a) il sito di assorbimento (ad esempio attraverso le foglie o le radici);

b) la formazione di metaboliti e prodotti di degradazione;

c) la distribuzione dei residui nelle varie parti della coltura al momento della raccolta (in particolare gli alimenti per l'uomo e gli animali);

d) le vie metaboliche.

Se gli studi dimostrano che la sostanza attiva o i relativi metaboliti o i prodotti di degradazione non sono assorbiti dalla coltura, fornire una spiegazione.

6.2.2. Pollame

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sul metabolismo nel pollame se è previsto l'utilizzo del prodotto fitosanitario su colture le cui parti o i cui prodotti, anche dopo la trasformazione, sono utilizzati come alimenti per il pollame e il cui assorbimento previsto supera gli 0,004 mg/kg p.c./giorno [12].

Condizioni di prova

Gli studi devono essere effettuati su galline ovaiole.

I dosaggi devono essere almeno equivalenti all'esposizione giornaliera massima probabile derivante dagli usi previsti.

Se non è possibile identificare i metaboliti ad un dosaggio pari a 10 mg/kg di alimenti per animali (materia secca), si possono utilizzare dosi superiori.

Se non vengono effettuati studi sull'alimentazione degli animali, occorre dimostrare i livelli di concentrazione massima (plateau) nelle uova nell'ambito dello studio sul metabolismo, tenendo presente che i livelli di concentrazione massima si verificano entro 14 giorni dall'inizio del dosaggio nelle galline ovaiole.

6.2.3. Ruminanti da latte

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sul metabolismo nei ruminanti da latte se è previsto l'utilizzo del prodotto fitosanitario su colture le cui parti o i cui prodotti, anche dopo la trasformazione, sono utilizzati come alimenti per ruminanti e il cui assorbimento previsto supera gli 0,004 mg/kg p.c./giorno.

Condizioni di prova

Gli studi devono essere effettuati su capre da latte, se possibile, o, in alternativa, su vacche da latte.

I dosaggi devono essere almeno equivalenti all'esposizione giornaliera massima probabile derivante da tutti gli usi previsti.

Se non è possibile identificare i principali metaboliti ad un dosaggio pari a 10 mg/kg di alimenti per animali (materia secca), si possono utilizzare dosi superiori.

Se non vengono effettuati studi sull'alimentazione degli animali, occorre dimostrare i livelli di concentrazione massima (plateau) nel latte nell'ambito dello studio sul metabolismo, tenendo presente che i livelli di concentrazione massima si verificano generalmente tra 5 e 7 giorni dall'inizio del dosaggio nei ruminanti da latte.

6.2.4. Suini

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sul metabolismo nei suini da latte se è previsto l'utilizzo del prodotto fitosanitario su colture le cui parti o i cui prodotti, anche dopo la trasformazione, sono utilizzati come alimenti per suini, il cui assorbimento previsto supera gli 0,004 mg/kg p.c./giorno e se risulta evidente che le vie metaboliche differiscono in modo significativo nel ratto rispetto ai ruminanti.

Condizioni di prova

Gli studi devono essere effettuati su suini.

I dosaggi devono essere almeno equivalenti all'esposizione giornaliera massima probabile derivante dagli usi previsti.

Se non è possibile identificare i metaboliti ad un dosaggio pari a 10 mg/kg di alimenti per animali (materia secca), si possono utilizzare dosi superiori.

La durata di questo studio deve essere identica a quella dello studio nei ruminanti da latte.

6.2.5. Pesci

Circostanze di necessità delle prove

Possono essere necessari studi sul metabolismo nei pesci se è previsto l'utilizzo del prodotto fitosanitario su colture le cui parti o i cui prodotti, anche dopo la trasformazione, sono utilizzati come alimenti per i pesci e se in seguito alle applicazioni previste possono permanere dei residui in detti alimenti.

I risultati degli studi previsti al punto 8.2.2.3 sono utilizzabili se è possibile dimostrare scientificamente che i risultati di questi studi possono essere considerati equivalenti. Occorre prestare particolare considerazione alle diverse vie di ingestione.

6.3. Prove per la determinazione dell'entità dei residui nei vegetali

Gli obiettivi delle prove per la determinazione dell'entità dei residui nei vegetali sono i seguenti:

- quantificare i livelli più elevati di residui probabili di ciascun componente delle diverse definizioni di residuo nelle colture trattate, al momento della raccolta o del prelievo dai magazzini, secondo la buona pratica agricola (BPA) proposta, nonché

- determinare, se del caso, la velocità di riduzione dei depositi di prodotti fitosanitari nelle piante.

Circostanze di necessità delle prove

Questi studi devono sempre essere effettuati se il prodotto fitosanitario viene applicato a piante o prodotti vegetali utilizzati come alimenti per l'uomo o per gli animali oppure se tali piante possono assorbire residui dal terreno o da altri substrati, salvo nel caso in cui sia possibile un'estrapolazione da dati adeguati ottenuti su un'altra coltura.

Nel pianificare le sperimentazioni sui residui, occorre tener presente che le informazioni relative ai residui nelle colture mature o non mature può risultare rilevante ai fini della valutazione dei rischi in altri settori quali l'ecotossicologia o la sicurezza dei lavoratori.

Condizioni di prova

Le prove controllate sui residui devono corrispondere alla BPA critica proposta. Occorre definire le condizioni di prova (ad esempio, numero massimo di applicazioni proposte, intervalli minimi tra le applicazioni, concentrazione e percentuale di applicazione massime, intervalli di sicurezza di massima criticità [13] rispetto all'esposizione) per identificare i residui massimi che possono ragionevolmente presentarsi, rappresentative delle condizioni realistiche in base alla BPA critica secondo cui va utilizzata la sostanza attiva.

Nella definizione di un programma di prove controllate, si deve tener conto di fattori come le principali aree di coltivazione e le varie circostanze che possono presentarsi in tali regioni.

Occorre tener conto delle differenze nei metodi di produzione agricola (ad esempio usi in campo aperto rispetto all'uso in serra), delle stagioni di produzione e del tipo di formulazione.

Per la valutazione del comportamento dei residui e la fissazione dei livelli massimi di residui (LMR) a norma del regolamento (CE) n. 396/2005, occorre dividere l'Unione in due regioni, l'Europa settentrionale e l'Europa meridionale. Ai fini dell'utilizzo nelle serre, come trattamento post-raccolto e per il trattamento di locali di immagazzinamento vuoti, si applica un'unica regione di residui.

Il numero di prove necessarie è difficile da determinare prima della valutazione dei relativi risultati. Presupponendo che tutte le altre variabili con un impatto sui livelli di residui siano comparabili, il numero minimo di prove per ciascuna regione di residui va da 4 per le colture minori a 8 per le colture maggiori.

Tuttavia, se la BPA è la stessa in entrambe le regioni di residui, per le colture minori di norma sono sufficienti 6 prove equamente distribuite sulle aree di coltivazione rappresentative.

Il numero di studi da effettuare può essere ridotto se le prove sui residui dimostrano che i livelli dei residui nelle piante o nei prodotti vegetali sono inferiori al limite di quantificazione. Il numero di prove non deve essere inferiore a 3 per regione per le colture minori e a 4 per regione per le colture maggiori.

Se gli studi sul metabolismo delle piante rappresentative prevedono una situazione di «zero residui», occorre effettuare tre prove sui prodotti alimentari significativi per la dieta. Non è necessario effettuare prove su prodotti alimentari non significativi per la dieta. Occorre prevedere una situazione di «zero residui» se non si rintracciano residui nel corso di studi con percentuali di applicazione aumentati rispetto a quelli previsti.

Purché le condizioni siano comparabili e le prove siano ampiamente diffuse su diverse aree, è sufficiente effettuare prove nel corso di una stagione di coltivazione.

Una parte delle prove può essere sostituita da prove condotte al di fuori dell'Unione, a condizione che esse siano conformi alla BPA critica e che le condizioni di produzione (quali pratiche di coltura e condizioni climatiche) siano comparabili.

Le prove sul comportamento dei residui nei trattamenti post-raccolto devono essere effettuate in siti diversi con diversi cultivar. Occorre eseguire una serie di prove per ciascun metodo di applicazione e ciascuna condizione di immagazzinamento, salvo nel caso in cui si possa identificare con chiarezza la situazione peggiore che si può verificare per quanto riguarda i residui.

Se un prodotto fitosanitario è utilizzato sia in campo che in serra con la stessa BPA, occorre presentare un pacchetto contenente tutti i dati relativi ad entrambe le situazioni, salvo nel caso in cui si sia già accettato che uno dei due usi rappresenta la BPA critica.

Occorre verificare caso per caso, tenendo conto della morfologia della pianta e delle condizioni di applicazione, se sia possibile l'estrapolazione dalla coltura utilizzata per lo studio sul metabolismo ad altre colture appartenenti allo stesso gruppo.

Nel caso in cui al momento dell'applicazione sia presente una parte significativa del prodotto consumabile, devono essere presentati dati sulla metà delle prove controllate sui residui al fine di mostrare la variazione nel tempo del livello di residuo presente (studi di decadimento dei residui), salvo nel caso in cui la parte consumabile non sia esposta durante l'applicazione del prodotto fitosanitario, nelle condizioni d'impiego proposte. Per le colture raccolte dopo la fioritura (come la frutta o gli ortaggi da frutto), una parte significativa della coltura consumabile è presente a partire dalla piena fioritura (BBCH 65) in poi. Nel caso della maggior parte delle colture in cui vengono raccolte le parti con foglie (ad esempio la lattuga), questa condizione è soddisfatta se 6 foglie vere, coppie di foglie o verticilli sono completamente aperti (BBCH 16).

Nel caso di una sostanza attiva per la quale è stata ricavata una DAR, la distribuzione dei residui tra le singole unità può essere esaminata mediante studi di variabilità. Se il numero di risultati disponibili è sufficiente, è possibile sostituire il fattore di variabilità predefinito con un fattore specifico ricavato da tali studi.

6.4. Studi sull'alimentazione

L'obiettivo degli studi sull'alimentazione è di determinare i residui nei prodotti di origine animale derivanti da residui negli alimenti per animali.

I risultati ottenuti da uno studio sull'alimentazione sulle galline ovaiole vanno estrapolati a tutto il pollame destinato alla produzione alimentare. I risultati ottenuti da uno studio sull'alimentazione sulle vacche da latte o, in alternativa, sui suini, vanno estrapolati a tutti i mammiferi destinati alla produzione alimentare.

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sull'alimentazione quando gli studi sul metabolismo indicano che si possono avere residui a livelli superiori a 0,01 mg/kg in tessuti animali commestibili, latte, uova o pesce, tenendo conto dei livelli di residui nei possibili alimenti per gli animali, ottenuti alla percentuale 1 × dose, calcolati in base al peso a secco.

Gli studi sull'alimentazione non sono necessari se l'assunzione è inferiore a 0,004 mg/kg p.c./giorno, salvo nel caso in cui il residuo (vale a dire la sostanza attiva, i suoi metaboliti o prodotti di degradazione, in base alla definizione di residuo ai fini della valutazione dei rischi) tende ad accumularsi.

6.4.1. Pollame

Gli studi sull'alimentazione del pollame devono essere effettuati sulle galline ovaiole. Per ciascun trattamento scelto, è opportuno trattare almeno 9 polli.

In generale, gli alimenti per animali devono essere somministrati in tre dosaggi (prima dose = livello di residuo previsto). Gli animali devono ricevere i dosaggi per almeno 28 giorni fino al raggiungimento del livello di concentrazione massima (plateau) nelle uova.

6.4.2. Ruminanti

Gli studi sull'alimentazione dei ruminanti devono essere effettuati sulle vacche da latte. Per ciascun trattamento scelto, occorre trattare almeno 3 vacche da latte.

In generale, gli alimenti per animali devono essere somministrati in tre dosaggi (prima dose = livello di residuo previsto). Gli animali devono ricevere i dosaggi per almeno 28 giorni fino al raggiungimento del livello di concentrazione massima (plateau) nel latte.

6.4.3. Suini

Se gli studi di metabolismo indicano che le vie metaboliche dei suini differiscono notevolmente da quelle dei ruminanti, è possibile condurre uno studio sull'alimentazione sui suini. Per ciascun trattamento scelto, occorre trattare almeno 3 suini.

In generale, gli alimenti per animali devono essere somministrati in tre dosaggi (prima dose = livello di residuo previsto). Gli animali devono ricevere i dosaggi per un periodo almeno pari a quello previsto per i ruminanti.

6.4.4. Pesci

Può essere necessario uno studio sull'alimentazione sui pesci se è ragionevolmente previsto un livello di residuo superiore a 0,01 mg/kg nei tessuti commestibili, in base ai risultati degli studi sul metabolismo nei pesci e ai residui massimi stimati negli alimenti per pesci. E' opportuno prestare particolare attenzione alle sostanze lipofiliche caratterizzate dalla tendenza intrinseca ad accumularsi.

6.5. Effetti della trasformazione

6.5.1. Natura del residuo

L'obiettivo degli studi sulla natura del residuo è di stabilire se da residui contenuti nei prodotti agricoli non trasformati possano derivare, durante la trasformazione, prodotti di degradazione o di reazione per i quali potrebbe essere necessaria una specifica valutazione dei rischi.

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sulla natura dei residui nella trasformazione se nei prodotti di origine vegetale o animale soggetti a trasformazione possono presentarsi residui in concentrazioni pari o superiori a 0,01 mg/kg (in base alla definizione di residuo ai fini della valutazione dei rischi per il prodotto non trasformato). Tuttavia tali studi non sono necessari nei seguenti casi:

- sostanze con una solubilità in acqua < 0,01 mg/L,

- vengono effettuate esclusivamente operazioni fisiche semplici, che non comportano una variazione della temperatura del prodotto, quali lavaggio, pulitura o pressatura, oppure

- la distribuzione dei residui tra polpa e buccia non commestibile è l'unico effetto della trasformazione.

Condizioni di prova

In funzione del livello previsto e della natura chimica del residuo contenuto nel prodotto di origine vegetale o animale devono essere esaminate, se del caso, varie situazioni rappresentative di idrolisi che simulino le relative operazioni di trasformazione. Occorre inoltre esaminare gli effetti dei processi di trasformazione diversi dall'idrolisi e la possibile formazione di prodotti di degradazione di rilevanza tossicologica.

Gli studi devono essere condotti con una o più forme radiomarcate della sostanza attiva pertinente.

6.5.2. Distribuzione del residuo nella buccia non commestibile e nella polpa

Gli obiettivi degli studi relativi alla distribuzione del residuo nella buccia non commestibile e nella polpa sono i seguenti:

- determinare la distribuzione quantitativa dei residui tra la buccia non commestibile e la polpa,

- stimare i fattori di sbucciatura, e

- consentire una stima più realistica dell'assunzione di residui attraverso la dieta.

Circostanze di necessità delle prove

Questi studi sono necessari sui prodotti vegetali la cui buccia non è commestibile (come meloni e banane) o è mangiata solo raramente nella sua interezza dai consumatori (come gli agrumi).

Condizioni di prova

Questi studi vanno effettuati nell'ambito delle sperimentazioni controllate sui residui e il numero di risultati riportati è subordinato al numero di sperimentazioni condotte sui residui. La possibile contaminazione della polpa deve essere oggetto di particolare attenzione. Occorre prendere precauzioni al fine di quantificare un livello massimo realistico di residuo.

6.5.3. Entità dei residui nei prodotti trasformati

I principali obiettivi degli studi relativi all'entità dei residui nei prodotti trasformati sono i seguenti:

- determinare la distribuzione quantitativa dei residui nei vari prodotti trasformati impiegati come alimenti per l'uomo o per gli animali,

- stimare i fattori di trasformazione, e

- consentire una stima più realistica dell'assunzione di residui attraverso la dieta.

Circostanze di necessità delle prove

Nel determinare se sia necessario effettuare studi sulla trasformazione, occorre tenere conto dei seguenti elementi:

a) il carico alimentare di un prodotto trasformato nella dieta umana (come le mele) o animale (come la polpa di mele);

b) il livello del residuo nella pianta o nel prodotto vegetale da trasformare (di norma, ≥ 0.1 mg/kg);

c) le proprietà fisico-chimiche della sostanza attiva e dei suoi metaboliti rilevanti (quali la liposolubilità in caso di trasformazione di grani oleaginosi), e

d) la possibilità di riscontrare prodotti di degradazione di rilevanza tossicologica dopo la trasformazione della pianta o del prodotto vegetale.

Se il livello di residuo è inferiore a 0,1 mg/kg, occorre effettuare studi sulla trasformazione se l'apporto del prodotto in esame all'assunzione giornaliera massima teorica (TMDI) è ≥10% della DGA o se l'assunzione giornaliera stimata è ≥10% della DAR per la dieta di qualsiasi gruppo di consumatori europei.

Gli studi sulla trasformazione non sono necessari se le piante o i prodotti vegetali sono utilizzati esclusivamente non trasformati per la produzione di alimenti per l'uomo e per gli animali.

In alcuni casi, un semplice calcolo è sufficiente a determinare il fattore di trasformazione, come la concentrazione legata a fattori di disidratazione o di diluzione, a condizione che non si preveda che il processo di trasformazione in esame influisca sulla natura dei residui.

Trasformazione industriale

Se le proprietà della sostanza attiva, dell'impurezza o del metabolita, secondo il caso, indicano che potrebbe concentrarsi in una determinata frazione trasformata, è necessario uno studio sulla trasformazione anche nelle situazioni in cui il residuo nella pianta o nel prodotto vegetale da trasformare è inferiore a 0,1 mg/kg. In tali casi, occorre utilizzare, se necessario, percentuali di applicazione aumentate fino a 5 volte oppure tempi di sicurezza (PHI) ridotti al fine di conseguire un residuo quantificabile nella pianta o nel prodotto vegetale da trasformare. Non è necessario uno studio sulla trasformazione se le percentuali di applicazione aumentate (fino a 5 volte) non evidenziano un residuo quantificabile nella pianta o nel prodotto vegetale da trasformare. Nel prendere in considerazione i trattamenti ad una percentuale notevolmente incrementata è necessario tener conto della fototossicità.

Trasformazione domestica

Per i processi di trasformazione domestica e per quelli industriali di piccola entità, se non si rilevano residui pari o superiori a 0,1 mg/kg nel prodotto agricolo non trasformato alla BPA raccomandata dalle prove in campo controllate alla percentuale massima indicata sull'etichetta e al PHI minimo, non sono necessari studi sulla trasformazione.

Condizioni di prova

Gli studi sulla trasformazione devono essere rappresentativi di preparati domestici (quali ortaggi cotti) o trasformazioni industriali commerciali (come la produzione di succo di mela). Gli studi di trasformazione vanno condotti su almeno una coltura rappresentativa di un gruppo, di cui si prevede l'utilizzo. La scelta della coltura e della trasformazione va motivata e spiegata.

La tecnologia usata negli studi di trasformazione deve corrispondere quanto più possibile alle effettive condizioni normalmente utilizzate nella pratica. Per ciascuna coltura da esaminare devono essere effettuati due studi per processo, al fine di determinare i fattori di concentrazione e di diluzione nei prodotti trasformati. Se si utilizza più di un metodo di trasformazione, occorre scegliere quello da cui ci si aspettano residui più elevati nel prodotto trasformato destinato al consumo umano. I risultati devono essere estrapolati a tutte le colture di un determinato gruppo sottoposte allo stesso processo di trasformazione.

Quando i risultati (fattore di trasformazione) dei due studi differiscono di oltre il 50 % nei principali prodotti trasformati, sono necessari ulteriori studi per ottenere un fattore di trasformazione coerente.

Occorre effettuare ulteriori studi se, utilizzando i fattori di trasformazione ricavati dall'estrapolazione, la stima dell'assunzione attraverso la dieta supera la DGA o la DAR. Tali studi devono essere effettuati sui processi e prodotti che maggiormente contribuiscono al superamento della DGA/DAR.

6.6. Residui nelle colture a rotazione

Occorre effettuare studi relativi ai residui nelle colture a rotazione che permettano di determinare la natura e la portata del potenziale accumulo dei residui nelle colture a rotazione mediante l'assorbimento attraverso il suolo e l'entità dei residui nelle colture a rotazione in condizioni in campo realistiche.

Non sono necessari studi sulle colture a rotazione non sono necessari per gli impieghi dei prodotti fitosanitari nelle colture permanenti (ad esempio, agrumi, pomacee), nelle colture semipermanenti (ad esempio, asparagi, ananas) o nei funghi, se le rotazioni sullo stesso substrato non rientrano nelle comuni pratiche agricole.

6.6.1. Metabolismo nelle colture a rotazione

Gli obiettivi degli studi sul metabolismo nelle colture a rotazione sono i seguenti:

a) fornire una stima dei residui finali totali presenti nella porzione interessata delle colture al momento del raccolto delle colture a rotazione dopo il trattamento della coltura precedente proposto;

b) identificare i componenti principali del residuo finale totale;

c) indicare la distribuzione dei residui tra le parti interessate della coltura;

d) quantificare i componenti principali del residuo;

e) indicare i componenti aggiuntivi da analizzare mediante studi di quantificazione dei residui (studi sulla rotazione delle colture in campo);

f) stabilire restrizioni alla rotazione delle colture;

g) determinare se siano necessarie prove in campo sui residui nelle colture a rotazione (studi in campo limitati).

Circostanze di necessità delle prove

Sono necessari studi sul metabolismo nelle colture a rotazione se il composto originario o i metaboliti del suolo sono persistenti nel terreno o in presenza di concentrazioni significative dei metaboliti nel terreno.

Studi sul metabolismo delle colture a rotazione non sono necessari se è possibile rappresentare adeguatamente le peggiori condizioni che si possono verificare mediante altri studi disponibili effettuati sulle colture trattate conformemente al punto 6.2.1, in cui il prodotto fitosanitario viene applicato direttamente sul terreno (ad esempio, con trattamento di pre-semina o preemergenza).

Condizioni di prova

Gli studi sul metabolismo devono essere effettuati almeno su tre colture appartenenti a tre diversi gruppi: radici, bulbi, tuberi, ortaggi a foglia e cereali. Dati relativi ad ulteriori gruppi di colture possono essere pertinenti ai fini della determinazione del LMR. Tali colture vanno piantate in un terreno trattato con la dose di applicazione massima raccomandata per le colture precedenti in seguito ad un adeguato intervallo di sospensione della coltura che riproduce una perdita di raccolto in una fase precoce della vegetazione, la rotazione della coltura nella stessa stagione o anno colturale e la rotazione della coltura nella stagione o anno colturale successivo.

6.6.2. Entità dei residui nelle colture a rotazione

Gli obiettivi degli studi sui residui nelle colture a rotazione sono i seguenti:

a) consentire una valutazione dell'entità dei residui nelle colture a rotazione;

b) stabilire restrizioni alla rotazione delle colture;

c) fornire informazioni ai fini della valutazione dell'importanza complessiva dei residui per la valutazione dei rischi alimentari, e

d) determinare se siano necessari LMR per le colture a rotazione.

Circostanze di necessità delle prove

Se gli studi sul metabolismo indicano la possibile presenza di residui della sostanza attiva o dei relativi metaboliti o prodotti di degradazione derivanti dal metabolismo delle piante o del terreno (> 0,01 mg/kg), occorre effettuare studi in campo limitati e, se del caso, prove in campo.

Gli studi non sono necessari nei seguenti casi:

- se non vanno effettuati studi sul metabolismo delle colture a rotazione, oppure

- in base agli studi sul metabolismo delle colture a rotazione non si prevedono residui rilevanti nelle colture a rotazione.

Condizioni di prova

Per raggiungere gli obiettivi di cui sopra si deve adottare un approccio multilivello. Il primo livello consiste in studi in campo limitati in due siti ubicati all'interno di due delle principali aree di coltivazione. Occorre impiegare il prodotto fitosanitario per cui è richiesta l'autorizzazione o una formulazione molto simile.

Non sono necessari ulteriori studi se, in base ai risultati ottenuti con gli studi di primo livello, non si prevedono residui rintracciabili (<0,01 mg/kg) nelle colture a rotazione o se nel corso degli studi sul metabolismo non si osservano residui che richiedono una valutazione dei rischi.

Per gli studi di secondo livello, sono forniti dati aggiuntivi per consentire un'adeguata valutazione dei rischi alimentari nonché la determinazione dei livelli massimi di residui. Tali studi devono esaminare la comune pratica di rotazione delle colture. Essi vanno effettuati tenendo conto dei requisiti indicati al punto 6.3. Occorre condurre prove su colture rappresentative dei principali gruppi in condizioni quanto più prossime a quelle della normale pratica agricola. Vanno condotte almeno quattro prove per coltura all'anno in tutta l'Unione. Le prove vanno effettuate nelle principali aree di produzione in tutta l'Unione applicando la dose più elevata per le colture precedenti. Se i trattamenti annuali con le sostanze attive persistenti provocano nel terreno concentrazioni massime (di plateau) più elevate rispetto ad una singola applicazione, occorre tener conto della concentrazione massima (di plateau). I dati necessari relativi alle prove sui residui vanno elaborati di concerto con le autorità nazionali competenti degli Stati membri.

6.7. Definizioni dei residui e livelli massimi di residui proposti

6.7.1. Definizioni dei residui proposte

Nel valutare quali composti rientrino nella definizione di residuo, occorre esaminare i seguenti elementi:

- l'importanza tossicologica dei composti,

- i quantitativi che potrebbero essere presenti,

- i metodi analitici proposti ai fini del controllo post-approvazione e del monitoraggio.

Possono essere necessarie due diverse definizioni di un residuo: una ai fini dell'applicazione delle disposizioni, basata sul concetto di marcatore, e una ai fini della valutazione dei rischi, che tiene conto dei composti di rilevanza tossicologica.

Il lavoro analitico svolto nel corso delle prove sui residui e degli studi sull'alimentazione deve esaminare tutti i componenti della definizione dei residui ai fini della valutazione dei rischi.

6.7.2. Livelli massimi di residui (LMR) proposti e giustificazione dell'accettabilità dei livelli proposti

Occorre stabilire un livello massimo di residui per tutti i prodotti di origine animale e vegetale che rientrano nel regolamento (CE) n. 396/2005. In tutti gli altri casi di prodotti di origine vegetale e animale utilizzati come alimenti per l'uomo o per gli animali e nel caso del tabacco e delle piante medicinali, occorre indicare un livello orientativo, vale a dire un livello determinato in base agli stessi principi utilizzati per stabilire il LMR.

Per i prodotti trasformati, è necessario indicare i fattori di trasformazione, salvo nel caso in cui gli studi di trasformazione non siano necessari.

Inoltre, occorre ricavare i valori dei residui mediani in prove controllate (STMR) e dei residui più elevati (HR) e, se vengono proposti fattori di trasformazione, i valori STMR-P e HR-P.

In casi eccezionali, se le condizioni stabilite nell'articolo 16, paragrafo 1, del regolamento (CE) n. 396/2005, sono soddisfatte, è possibile proporre LMR sulla base dei dati di monitoraggio. In tali casi la proposta riguarderà il 95° percentile della popolazione a cui si riferiscono i dati ad un livello di confidenza del 95 %.

6.7.3. Livelli massimi di residui (LMR) proposti e giustificazione dell'accettabilità dei livelli proposti per i prodotti importati (tolleranza all'importazione)

Il punto 6.7.2 si applica agli LMR proposti per i prodotti importati (tolleranza all'importazione).

6.8. Intervalli di sicurezza proposti

Occorre stabilire degli intervalli di sicurezza (cioè intervalli pre-raccolto per gli impieghi previsti, oppure periodi di attesa o di immagazzinamento, nel caso di usi post-raccolto), tenendo conto degli organismi nocivi da controllare e dei risultati ottenuti dai dati delle prove sui residui. La durata minima di tali intervalli è di un giorno.

6.9. Stima dell'esposizione potenziale ed effettiva attraverso la dieta e altre vie

Nello stimare l'esposizione è necessario ricordare che la valutazione dei rischi deve tener conto della definizione del residuo stabilita ai fini della valutazione dei rischi.

Se del caso, occorre tener conto della possibile presenza di residui provenienti da fonti diverse dagli attuali impieghi delle sostanze attive nei prodotti fitosanitari (ad esempio, l'uso di sostanze attive che danno luogo a metaboliti comuni, l'uso come biocidi o come farmaci veterinari) e della relativa esposizione complessiva. Inoltre, se del caso, occorre tener conto dell'esposizione cumulativa a più di una sostanza attiva.

6.10. Altri studi

6.10.1. Livelli dei residui nel polline e nei prodotti delle api

L'obiettivo di questi studi è di determinare i residui nel polline e nei prodotti delle api destinati al consumo umano provenienti dai residui che le api da miele prelevano dalle colture durante la fioritura.

Il tipo e le condizioni degli studi da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

SEZIONE 7

Destino e comportamento nell'ambiente

7.1. Destino e comportamento nel suolo

Occorre fornire tutte le informazioni relative al tipo e alle proprietà del suolo utilizzato negli studi, inclusi il pH, il contenuto di carbonio organico, la distribuzione granulometrica e la capacità di ritenzione idrica.

La biomassa microbica dei suoli utilizzati per gli studi di degradazione in laboratorio deve essere determinata appena prima dell'inizio e alla fine dello studio.

I suoli utilizzati per gli studi di degradazione, adsorbimento e desorbimento o di mobilità devono essere rappresentativi della molteplicità di terreni agricoli tipici delle varie regioni dell'Unione in cui l'impiego è presente o previsto.

I suoli devono soddisfare le seguenti condizioni:

- devono rientrare in un certo intervallo di valori in termini di contenuto in carbonio organico, distribuzione granulometrica e pH _{(preferibilmente CaCl2)}, e

- qualora, in base ad altre informazioni, si supponga che la degradazione o la mobilità dipendono dal pH, ad esempio solubilità e velocità dell'idrolisi (cfr. punti 2.7 e 2.8), essi devono rientrare approssimativamente nei seguenti intervalli di pH _{(preferibilmente CaCl2)}: da 5 a 6, da 6 a 7 e da 7 a 8.

I suoli da utilizzare devono essere, se possibile, campionati di recente. Qualora l'utilizzo di suoli conservati sia inevitabile, la conservazione deve essere effettuata per un periodo di tempo limitato (al massimo tre mesi) in determinate condizioni indicate, idonee al mantenimento della capacità microbica del suolo. I suoli conservati per tempi più lunghi possono essere utilizzati solo per gli studi di adsorbimento/desorbimento.

Non va utilizzato un suolo con caratteristiche estreme per quanto riguarda parametri quali la distribuzione granulometrica, il contenuto di carbonio organico e il pH.

Gli studi in campo devono essere effettuati in condizioni quanto più prossime a quelle della normale pratica agricola su una gamma rappresentativa di suoli e di condizioni climatiche delle zone di utilizzo. Per gli studi in campo devono essere indicate le relative condizioni meteorologiche.

7.1.1. Via di degradazione nel suolo

Le informazioni e i dati forniti, assieme ad altre informazioni pertinenti, devono essere sufficienti a:

a) identificare, se possibile, l'importanza relativa dei tipi di processi che intervengono (bilancio tra degradazione chimica e biologica);

b) identificare i singoli componenti presenti in qualsiasi momento in una percentuale superiore al 10% della quantità di sostanza attiva aggiunta, inclusi, se possibile, i residui non estraibili;

c) identificare, se possibile, i singoli componenti presenti, nel corso delle ultime due misurazioni sequenziali, in una percentuale superiore al 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta;

d) identificare, se possibile, i singoli componenti (> 5 %) per i quali alla fine dello studio non è ancora stata raggiunta la formazione massima;

e) identificare o caratterizzare, se possibile, altri componenti singoli presenti;

f) stabilire i rapporti relativi dei componenti presenti (bilancio delle masse);

g) consentire di definire i residui di interesse nel suolo e a quali di questi residui sono o possono essere esposte le specie non bersaglio.

Ai fini della presente sezione, per residui non estraibili si intendono le specie chimiche derivanti dalle sostanze attive contenute nei prodotti fitosanitari utilizzate conformemente alla buona pratica agricola che non possono essere estratte mediante metodi che non alterano in maniera significativa la natura chimica di tali residui o la natura della matrice del suolo. Tra questi residui non rientrano i metaboliti che portano a prodotti naturali.

7.1.1.1. Degradazione aerobica

Circostanze di necessità delle prove

Occorre sempre indicare la via o le vie di degradazione aerobica, salvo quando la natura e il modo di utilizzo dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva escludano la contaminazione del suolo come nel caso degli usi in interno su prodotti immagazzinati o dei trattamenti di ferite di alberi effettuati con l'ausilio di spazzole.

Condizioni di prova

Occorre indicare gli studi sulla via o le vie di degradazione relative ad almeno un suolo. L'ossigeno deve essere mantenuto a livelli che non limitino la capacità dei microrganismi di metabolizzare per via aerobica. Se vi è motivo di credere che la via di degradazione dipenda da una o più proprietà del suolo, quali il pH o il contenuto in argilla, occorre indicare la via di degradazione per almeno un suolo aggiuntivo le proprietà da cui dipende siano diverse.

I risultati devono essere presentati sotto forma di grafici schematici in cui siano indicate le vie di degradazione coinvolte e sia illustrato il bilancio della distribuzione del radiomarcante, in funzione del tempo:

a) nella sostanza attiva;

b) nella CO₂;

c) nei composti volatili differenti dalla CO₂;

d) nei singoli prodotti di trasformazione identificati di cui al punto 7.1.1;

e) nelle sostanze estraibili non identificate;

f) nei residui non estraibili nel suolo.

La ricerca delle vie di degradazione deve comprendere tutte le fasi possibili atte a caratterizzare e a quantificare i residui non estraibili formatisi dopo 100 giorni, se superiori al 70 % della dose di sostanza attiva applicata. Le tecniche e le metodologie applicate vengono selezionate caso per caso. Qualora i composti in questione non siano caratterizzati occorre darne motivazione.

Lo studio deve avere una durata di almeno 120 giorni, salvo nel caso in cui, dopo un periodo più breve, i livelli di residui non estraibili e di CO₂ siano tali da rendere possibile la loro estrapolazione a 100 giorni. La durata sarà maggiore se ciò fosse necessario a stabilire la via di degradazione della sostanza attiva e dei suoi metaboliti, dei suoi prodotti di degradazione o di reazione.

7.1.1.2. Degradazione anaerobica

Circostanze di necessità delle prove

Devono essere indicati i risultati di uno studio di degradazione anaerobica, salvo il caso in cui il richiedente dimostri che l'esposizione dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva a condizioni anaerobiche è improbabile per gli usi previsti.

Condizioni di prova

Il punto 7.1.1.1 si applica con riferimento alle condizioni di prova, salvo per quanto riguarda i livelli di ossigeno, che devono essere ridotti al minimo per consentire ai microrganismi di metabolizzare per via anaerobica.

7.1.1.3. Fotolisi nel suolo

Circostanze di necessità delle prove

Devono essere indicati i risultati di uno studio della fotolisi nel suolo, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri che il deposito della sostanza attiva sulla superficie del suolo è improbabile o che non si prevede che la fotolisi contribuisca in misura significativa alla degradazione della sostanza attiva nel suolo, ad esempio a causa della sua scarsa assorbanza.

7.1.2. Percentuale di degradazione nel suolo

7.1.2.1. Studi di laboratorio

Gli studi di laboratorio sulla degradazione nel suolo devono fornire le migliori stime possibili del tempo necessario per la degradazione del 50% e del 90% (DegT50_lab e DegT90_lab) della sostanza attiva, dei suoi metaboliti, dei prodotti di degradazione e di reazione in condizioni di laboratorio.

7.1.2.1.1. Degradazione aerobica della sostanza attiva

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare la percentuale di degradazione nel suolo, salvo quando la natura e il modo di utilizzo dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva escludano la contaminazione del suolo come nel caso degli usi in interno su prodotti immagazzinati o dei trattamenti di ferite di alberi effettuati con l'ausilio di spazzole.

Condizioni di prova

Occorre indicare i risultati degli studi sulla percentuale di degradazione aerobica della sostanza attiva per tre suoli oltre a quello previsto al punto 7.1.1.1. Sono necessari valori attendibili di DegT50 e 90 relativi ad almeno quattro suoli diversi.

La durata dello studio non deve essere inferiore a 120 giorni. La durata è maggiore se questo è necessario a stabilire le frazioni di formazione cinetica dei metaboliti, dei prodotti di degradazione o di reazione. Se oltre il 90% della sostanza attiva si degrada prima del termine di 120 giorni, la durata del test può essere inferiore.

Per valutare l'influenza della temperatura sulla degradazione, occorre effettuare un calcolo con un opportuno fattore Q10 o un numero adeguato di studi aggiuntivi a diverse temperature.

7.1.2.1.2. Degradazione aerobica dei metaboliti e dei prodotti di degradazione e di reazione

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare la degradazione aerobica (valori DegT50 e 90) di almeno tre diversi suoli per i metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione che si presentano nel suolo, se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

a) rappresentano oltre il 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta in qualsiasi momento degli studi;

b) rappresentano oltre il 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta in almeno due misurazioni sequenziali;

c) la formazione massima non è raggiunta alla fine dello studio, ma rappresenta almeno il 5 % della sostanza attiva alla misurazione finale;

d) tutti i metaboliti riscontrati negli studi al lisimetro a concentrazioni medie annuali sono superiori a 0,1 μg/L nel percolato.

Non sono necessari studi quando tre valori DegT50 e 90 possono essere determinati in maniera affidabile a partire dai risultati degli studi di degradazione in cui la sostanza attiva è applicata come sostanza di prova.

Condizioni di prova

Le condizioni di prova sono quelle indicate alla sezione 7.1.2.1.1, salvo quando la sostanza di prova applicata è un metabolita o un prodotto di degradazione o di reazione. Occorre presentare studi sui metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione se ciò è necessario al fine di ottenere valori DegT50 e 90 affidabili per almeno tre suoli diversi.

7.1.2.1.3. Degradazione anaerobica della sostanza attiva

Circostanze di necessità delle prove

Deve essere indicata la percentuale di degradazione anaerobica della sostanza attiva qualora sia necessario effettuare uno studio anaerobico secondo quanto indicato al punto 7.1.1.2.

Condizioni di prova

In presenza delle condizioni di prova descritte al punto 7.1.1.2, sono necessari i valori anaerobici DT50 e 90 relativi alla sostanza attiva.

7.1.2.1.4. Degradazione anaerobica dei metaboliti e dei prodotti di degradazione e di reazione

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare studi di degradazione anaerobica per i metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione che si presentano nel suolo se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

a) rappresentano oltre il 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta in qualsiasi momento degli studi;

b) rappresentano oltre il 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta, se fattibile, in almeno due misurazioni sequenziali;

c) la formazione massima non è raggiunta alla fine dello studio, ma rappresenta almeno il 5 % della sostanza attiva alla misurazione finale, se fattibile.

Il richiedente non è tenuto a soddisfare tale requisito se è in grado di dimostrare che i valori DegT50 relativi ai metaboliti, ai prodotti di degradazione e di reazione possono essere determinati in maniera affidabile a partire dai risultati degli studi di degradazione anaerobica sulla sostanza attiva.

Condizioni di prova

In presenza delle condizioni di prova descritte al punto 7.1.1.2, occorre presentare studi sui metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione relativi ad un suolo.

7.1.2.2. Studi in campo

7.1.2.2.1. Studi di dissipazione nel suolo

Gli studi di dissipazione nel suolo devono fornire stime del tempo necessario per la dissipazione del 50 % e del 90 % (DisT50_field e DisT90_field) e, se possibile, del tempo necessario per la degradazione del 50 % e del 90 % (DegT50_field e DegT90_field) della sostanza attiva in condizioni di utilizzo in campo. Se del caso, devono essere raccolte informazioni relative ai metaboliti e ai prodotti di degradazione e di reazione.

Circostanze di necessità delle prove

Tali studi possono essere effettuati per la sostanza attiva, i suoi metaboliti, prodotti di degradazione e reazione se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

a) il valore DegT50_lab per la sostanza attiva, i valori DegT50_lab o DisT50_lab per i metaboliti e i prodotti di degradazione o di reazione, in uno o più suoli, determinati ad una temperatura di 20°C e ad un'umidità del suolo correlata ad un valore di pF pari a 2 (pressione di aspirazione), sono maggiori di 60 giorni, oppure

b) il valore DegT90_lab per la sostanza attiva, i valori DegT90_lab o DisT90_lab per i metaboliti e i prodotti di degradazione o di reazione, in uno o più suoli, determinati ad una temperatura di 20°C e ad un'umidità del suolo correlata ad un valore di pF pari a 2 (pressione di aspirazione), sono maggiori di 200 giorni.

Tuttavia, se i prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva sono destinati ad essere utilizzati in condizioni climatiche rigide, gli studi devono essere effettuati se una delle seguenti condizioni è soddisfatta:

a) il valore DegT50_lab per la sostanza attiva, i valori DegT50_lab o DisT50_lab per i metaboliti e i prodotti di degradazione o di reazione, determinati ad una temperatura di 10°C e ad un'umidità del suolo correlata ad un valore di pF pari a 2 (pressione di aspirazione), sono maggiori di 90 giorni, oppure

b) il valore DegT90_lab per la sostanza attiva, i valori DegT90_lab o DisT90_lab per i metaboliti e i prodotti di degradazione o reazione, in uno o più suoli, determinati ad una temperatura di 10°C e ad un'umidità del suolo correlata ad un valore di pF pari a 2 (pressione di aspirazione), sono maggiori di 300 giorni.

Se durante gli studi in campo i metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione presenti negli studi di laboratorio sono inferiori al livello di quantificazione minimo tecnicamente possibile, che non deve superare l'equivalente del 5 % (base molare) della concentrazione nominale della sostanza attiva applicata, non è necessario indicare informazioni aggiuntive relative al destino e al comportamento di tali composti. In tali casi, occorre fornire una motivazione scientificamente valida per giustificare eventuali discrepanze tra i risultati dei metaboliti negli studi di laboratorio e in quelli in campo.

Condizioni di prova

I singoli studi su una molteplicità di suoli rappresentativi (di norma almeno quattro tipi diversi in diverse aree geografiche) devono essere portati avanti fino a che non si sia dissipata dal suolo almeno il 90 % della quantità di sostanza attiva applicata o questa non si sia trasformata in sostanze che non sono oggetto di studio.

7.1.2.2.2. Studi di accumulo nel suolo

Gli studi di accumulo nel suolo devono fornire dati sufficienti a valutare la possibilità di accumulo dei residui della sostanza attiva e dei metaboliti, dei prodotti di degradazione e di reazione. Gli studi di accumulo nel suolo devono fornire stime del tempo necessario per la dissipazione del 50 % e del 90 % (DisT50_field e DisT90_field) della sostanza attiva e, se possibile, del tempo necessario per la sua degradazione del 50 % e del 90 % (DegT50_field e DegT90_field) della sostanza attiva in condizioni di utilizzo in campo.

Circostanze di necessità delle prove

Se dagli studi di dissipazione nel suolo risulta che il valore DisT90_field, in uno o più suoli, è maggiore di un anno e se sono previste applicazioni ripetute, nella stessa stagione di coltivazione o negli anni successivi, occorre effettuare studi sulla possibilità di accumulo di residui nel suolo e sul livello di concentrazione massima (di plateau) raggiungibile a meno che non vengano presentati dati affidabili ottenuti con un opportuno modello di calcolo o un altro metodo di valutazione idoneo.

Condizioni di prova

Devono essere effettuati studi in campo a lungo termine che comportano diverse applicazioni su almeno due tipi di suolo appropriati in diverse aree geografiche.

In assenza di orientamenti allegati all'elenco di cui al punto 6 dell'introduzione, il tipo di studio da effettuare e le relative condizioni vanno discussi con le autorità nazionali competenti.

7.1.3. Adsorbimento e desorbimento nel suolo

7.1.3.1. Adsorbimento e desorbimento

Le informazioni fornite, insieme ad altri dati pertinenti, devono essere sufficienti a determinare il coefficiente di adsorbimento della sostanza attiva, dei suoi metaboliti e prodotti di degradazione e di reazione.

7.1.3.1.1. Adsorbimento e desorbimento della sostanza attiva

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare studi di adsorbimento e desorbimento della sostanza attiva, salvo quando la natura e il modo di utilizzo dei prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva escludano la contaminazione del suolo come nel caso degli usi in interno su prodotti immagazzinati o dei trattamenti di ferite di alberi effettuati con l'ausilio di spazzole.

Condizioni di prova

Gli studi sulla sostanza attiva devono essere indicati per almeno quattro suoli.

Se non è possibile applicare il metodo discontinuo all'equilibrio a causa della degradazione rapida, occorre considerare come possibili metodi alternativi gli studi con tempi di riequilibrio brevi, la relazione quantitativa struttura-proprietà (Quantitative Structure Property Relationship, QSPR) o la cromatografia liquida ad alte prestazioni (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC). Se non è possibile applicare il metodo discontinuo all'equilibrio a causa di uno scarso adsorbimento, occorre considerare in alternativa gli studi di lisciviazione su colonna (cfr. 7.1.4.1).

7.1.3.1.2. Adsorbimento e desorbimento dei metaboliti e dei prodotti di degradazione e di reazione

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare studi di adsorbimento e desorbimento per tutti i metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione, che nel corso degli studi di degradazione nel suolo soddisfano una delle seguenti condizioni:

a) rappresentano oltre il 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta, in qualsiasi momento degli studi;

b) rappresentano oltre il 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta in almeno due misurazioni sequenziali;

c) la formazione massima non è raggiunta alla fine dello studio, ma rappresenta almeno il 5 % della sostanza attiva alla misurazione finale;

d) tutti i metaboliti riscontrati negli studi al lisimetro a concentrazioni medie annuali sono superiori a 0,1 μg/L nel percolato.

Condizioni di prova

Occorre indicare studi sui metaboliti e sui prodotti di degradazione e di reazione per almeno tre suoli.

Se non è possibile applicare il metodo discontinuo all'equilibrio a causa della degradazione rapida, occorre considerare come metodi alternativi gli studi con tempi di riequilibrio brevi, la relazione quantitativa struttura-proprietà (Quantitative Structure Property Relationship, QSPR) o la cromatografia liquida ad alte prestazioni (High-Performance Liquid Chromatography, HPLC). Se non è possibile applicare il metodo discontinuo all'equilibrio a causa di uno scarso adsorbimento, occorre considerare in alternativa gli studi di lisciviazione su colonna (cfr. 7.1.4.1).

7.1.3.2. Assorbimento in funzione del tempo

Come opzione di fase superiore, è possibile indicare informazioni relative all'assorbimento in funzione del tempo.

Circostanze di necessità delle prove

La necessità di effettuare uno studio sull'assorbimento in funzione del tempo deve essere discussa con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

In assenza di orientamenti allegati all'elenco di cui al punto 6 dell'introduzione, il tipo di studio da effettuare e le relative condizioni vanno discussi con le autorità nazionali competenti. Occorre inoltre tener conto dell'impatto della percentuale di degradazione. I dati relativi all'assorbimento in funzione del tempo devono essere compatibili con il modello entro cui tali valori saranno utilizzati.

7.1.4. Mobilità nel suolo

7.1.4.1. Studi di lisciviazione su colonna

7.1.4.1.1. Lisciviazione su colonna della sostanza attiva

Gli studi di lisciviazione su colonna devono fornire dati sufficienti a valutare la mobilità e lisciviabilità della sostanza attiva.

Circostanze di necessità delle prove

Se dagli studi di adsorbimento e di desorbimento di cui al punto 7.1.2 non è possibile ottenere valori affidabili del coefficiente di adsorbimento a causa di uno scarso adsorbimento (ad esempio, Koc < 25 l/Kg), devono essere effettuati studi su almeno quattro suoli.

7.1.4.1.2. Lisciviazione su colonna dei metaboliti e dei prodotti di degradazione e di reazione

Il test deve fornire dati sufficienti a valutare la mobilità e lisciviabilità dei metaboliti, dei prodotti di degradazione e di reazione.

Circostanze di necessità delle prove

Se dagli studi di adsorbimento e di desorbimento di cui al punto 7.1.2 non è possibile ottenere valori affidabili del coefficiente di adsorbimento a causa di uno scarso adsorbimento (ad esempio, Koc < 25 l/Kg), devono essere effettuati studi su almeno tre suoli.

7.1.4.2. Studi al lisimetro

Se del caso, occorre effettuare studi al lisimetro per fornire informazioni relative a:

- la mobilità nel suolo,

- la lisciviabilità da acque freatiche,

- la possibile distribuzione nel suolo.

Circostanze di necessità delle prove

La decisione sull'opportunità di effettuare studi al lisimetro, come studi sperimentali in campo aperto nell'ambito di un sistema di valutazione multilivello della lisciviazione, deve tener conto dei risultati della degradazione e di altri studi di mobilità, nonché dei valori delle concentrazioni ambientali previste nelle acque freatiche (PEC_GW), calcolate secondo quanto prescritto alla sezione 9, parte A, dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013. Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

Gli studi devono prevedere condizioni realistiche delle situazioni peggiori che si possono verificare, nonché la durata necessaria all'osservazione della lisciviabilità, tenendo conto del tipo di suolo, delle condizioni climatiche, della percentuale di applicazione e della frequenza e del periodo di applicazione.

L'acqua di percolazione attraverso le colonne di terreno deve essere analizzata ad intervalli opportuni e devono essere determinati i residui nel materiale vegetale all'epoca del raccolto. Al termine dei lavori sperimentali devono essere definiti i residui in una sezione di suolo in almeno cinque strati. Occorre evitare un campionamento intermedio poiché la rimozione di piante (salvo per operazioni di raccolto, secondo la normale pratica agricola) e del suolo altera le condizioni del processo di lisciviazione.

Devono essere registrate ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) le precipitazioni e le temperature del suolo e dell'aria.

La profondità minima dei lisimetri deve essere di 100 cm. Le carote di suolo non devono essere alterate. Le temperature del suolo devono essere prossime a quelle in campo. Se del caso, è necessario provvedere ad una maggiore irrigazione in modo da garantire una crescita ottimale delle piante e una quantità d'acqua di percolazione prossima a quella delle regioni per le quali viene richiesta l'autorizzazione. Qualora, per motivi agricoli, il terreno debba essere alterato nel corso dello studio, le corrispondenti operazioni non devono estendersi ad una profondità superiore a 25 cm.

7.1.4.3. Studi di lisciviazione in campo

Se del caso, occorre effettuare studi di lisciviazione in campo per fornire informazioni relative a:

- la mobilità nel suolo,

- la lisciviabilità da acque freatiche,

- la possibile distribuzione nel suolo.

Circostanze di necessità delle prove

La decisione sull'opportunità di effettuare studi di lisciviazione in campo, come studi sperimentali in campo aperto nell'ambito di un sistema di valutazione multilivello della lisciviazione, deve tener conto dei risultati della degradazione e di altri studi di mobilità, nonché dei valori delle concentrazioni ambientali previste nelle acque freatiche (PEC_GW), calcolate secondo quanto prescritto alla sezione 9, parte A, dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013. Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

Gli studi devono prevedere condizioni realistiche delle situazioni peggiori che si possono verificare, tenendo conto del tipo di suolo, delle condizioni climatiche, della percentuale di applicazione e della frequenza e del periodo di applicazione.

L'acqua deve essere analizzata ad intervalli opportuni. Al termine dei lavori sperimentali devono essere definiti i residui in una sezione di suolo in almeno cinque strati. Occorre evitare un campionamento intermedio di materiale proveniente dalle piante e dal suolo (salvo per operazioni di raccolto, secondo la normale pratica agricola) poiché la rimozione di piante e del suolo altera le condizioni del processo di lisciviazione.

Devono essere registrate ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) le precipitazioni e le temperature del suolo e dell'aria.

Devono essere presentati dati sulla superficie freatica nei campi sperimentali. In base al piano sperimentale, occorre effettuare una dettagliata caratterizzazione idrologica del campo su cui viene effettuato lo studio. Occorre descrivere in maniera esaustiva l'eventuale formazione di crepe del terreno osservata nel corso dello studio.

Occorre prestare attenzione al numero e all'ubicazione delle apparecchiature di raccolta delle acque. La loro installazione nel suolo non deve causare rigagnoli di scolo preferenziali.

7.2. Destino e comportamento nell'acqua e nel sedimento

Le informazioni fornite, insieme a quelle relative ad uno o più prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva e ad altre informazioni pertinenti, devono essere sufficienti a stabilire o consentire di stimare:

a) la persistenza in sistemi acquatici (acque e sedimenti di fondo, incluse le particelle sospese);

b) il livello di rischio per le acque e gli organismi nei sedimenti;

c) la potenziale contaminazione delle acque superficiali e delle acque freatiche.

7.2.1. Via e percentuale di degradazione nei sistemi acquatici (degradazione chimica e fotochimica)

Le informazioni e i dati forniti, assieme ad altri dati e informazioni pertinenti, devono essere sufficienti a:

a) stabilire l'importanza relativa dei tipi di processi coinvolti (bilancio tra degradazione chimica e biologica);

b) se possibile, identificare i singoli componenti presenti;

c) stabilire i rapporti relativi dei componenti presenti e la loro distribuzione tra acque (incluse le particelle sospese) e sedimento, nonché

d) consentire di stabilire i residui di interesse a cui sono o possono essere esposte specie non bersaglio.

7.2.1.1. Degradazione idrolitica

Circostanze di necessità delle prove

Occorre determinare e indicare la velocità dell'idrolisi delle sostanze attive purificate alla temperatura di 20°C o 25°C. Si devono inoltre effettuare studi sulla degradazione idrolitica per i prodotti di degradazione e di reazione che rappresentano in qualsiasi momento oltre il 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta nello studio di idrolisi, salvo il caso in cui siano disponibili informazioni sufficienti relative alla loro degradazione, risultanti dal test effettuato con la sostanza attiva. Non sono necessarie ulteriori informazioni sull'idrolisi relative ai composti di degradazione se essi sono considerati stabili in acqua.

Condizioni di prova

Occorre determinare e indicare la velocità dell'idrolisi per i pH 4, 7 e 9 in condizioni di sterilità, in assenza di luce, alla temperatura di 20°C o 25°C. Per le sostanze attive stabili o con una bassa velocità dell'idrolisi alle temperature di 20-25°C, la velocità va determinata a 50°C o a un'altra temperatura superiore a 50°C. Se a temperature uguali o superiori a 50°C si osserva una degradazione, è necessario determinare la percentuale di degradazione ad almeno altre tre temperature e costruire un diagramma di Arrhenius per consentire di stimare la velocità dell'idrolisi a 20°C e 25°C. E' necessario indicare l'identità dei prodotti di idrolisi formatisi e le costanti di velocità osservate. Occorre indicare i valori DegT50 stimati alla temperatura di 20°C o 25°C.

7.2.1.2. Degradazione fotochimica diretta

Circostanze di necessità delle prove

Per i composti aventi un coefficiente di adsorbimento molare (decadico) (ε) > 10 l × mol^-1 × cm^-1 ad una lunghezza d'onda (λ) ≥ 295 nm, è necessario determinare e indicare la fototrasformazione diretta delle sostanze attive purificate, salvo il caso in cui il richiedente dimostri che la contaminazione delle acque di superficie non avviene.

Gli studi di degradazione fotochimica diretta devono essere effettuati anche per i metaboliti e i prodotti di degradazione e di reazione che in qualsiasi momento rappresentano oltre il 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta nello studio di fotolisi, salvo nel caso in cui si siano ottenuti dati sufficienti sulla loro degradazione dal test effettuato con la sostanza attiva.

Non sono necessarie ulteriori informazioni sulla fotolisi relative ai composti di degradazione se questi sono considerati stabili in condizioni di fotolisi.

Condizioni di prova

Occorre determinare e indicare la fototrasformazione diretta in soluzione acquosa purificata (ad esempio distillata) e tamponata, con l'uso di luce artificiale in condizioni di sterilità, se del caso utilizzando un solubilizzante. Nella prima fase teorica è necessario stimare una percentuale massima di fotolisi possibile, sulla base del coefficiente di estinzione molare della sostanza attiva. Se la fotolisi è considerata una via di degradazione potenzialmente significativa, occorre effettuare esperimenti di fotolisi per la definizione del range (livello 2). Per le sostanze attive per le quali il livello 2 evidenzia una fotolisi significativa, è necessario determinare il rendimento quantico e la via/la percentuale di fotolisi diretta (livelli 3 e 4). E' necessario indicare l'identità dei prodotti di degradazione che si formano in qualsiasi momento dello studio in quantitativi > 10 % della sostanza attiva applicata, un bilancio di massa in ragione di almeno il 90 % della radioattività applicata, nonché l'emivita fotochimica (DT50).

7.2.1.3. Degradazione fotochimica indiretta

Circostanze di necessità delle prove

Si possono indicare studi di degradazione fotochimica indiretta se altri dati disponibili indicano che la fotodegradazione indiretta può avere un impatto significativo sulla via e sulla percentuale di degradazione nella fase acquosa.

Condizioni di prova

Gli studi vanno effettuati in un sistema acquoso contenente composti organici (sostanze umiche) e inorganici (sali) in una composizione tipica delle acque di superficie naturali.

7.2.2. Via e percentuale di degradazione biologica nei sistemi acquatici

7.2.2.1. Biodegradabilità rapida

Circostanze di necessità delle prove

Occorre effettuare il test di «biodegradabilità rapida». In assenza di questo, la sostanza attiva va automaticamente considerata non «rapidamente biodegradabile».

7.2.2.2. Mineralizzazione aerobica nelle acque di superficie

Le informazioni e i dati forniti, assieme ad altri dati e informazioni pertinenti, devono essere sufficienti a:

a) identificare i singoli componenti presenti in qualsiasi momento in una percentuale superiore al 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta, inclusi, se possibile, i residui non estraibili;

b) identificare i singoli componenti presenti in una percentuale superiore al 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta in almeno due misurazioni sequenziali, se possibile;

c) identificare i singoli componenti (>5 %) per i quali alla fine dello studio non è ancora stata raggiunta la formazione massima, se possibile;

d) identificare o caratterizzare, se possibile, altri componenti singoli;

e) stabilire, se del caso, i rapporti relativi dei componenti (bilancio delle masse), nonché

f) consentire di stabilire, se del caso, i residui di rilevanza nei sedimenti e a cui sono o possono essere esposte specie non bersaglio.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare studi sulla mineralizzazione aerobica nelle acque di superficie, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri l'impossibilità di contaminazione delle acque aperte (acqua dolce, estuariale o marina).

Condizioni di prova

Occorre indicare la percentuale di degradazione e la via o le vie relativi ad un sistema di prova «pelagico» o ad un sistema di «sedimento sospeso». Se del caso, è necessario utilizzare ulteriori sistemi di prova, che differiscono tra loro in termini di contenuto di carbonio organico, struttura o pH.

I risultati devono essere presentati sotto forma di grafici schematici in cui siano indicate le vie di degradazione coinvolte e sia illustrato il bilancio della distribuzione del radiomarcante nell'acqua e, se del caso, nel sedimento in funzione del tempo, tra:

a) sostanza attiva;

b) CO₂;

c) composti volatili differenti dalla CO₂, nonché

d) singoli prodotti di trasformazione identificati.

La durata dello studio non deve superare i 60 giorni a meno di non utilizzare la procedura semi-continua rinnovando periodicamente la sospensione di prova. La durata del test in discontinuo può tuttavia essere prolungata fino ad un massimo di 90 giorni se la degradazione della sostanza ha avuto inizio entro i primi 60 giorni.

7.2.2.3. Studio su acque/sedimenti

Le informazioni fornite, assieme ad altre informazioni pertinenti, devono essere sufficienti a:

a) identificare i singoli componenti presenti in qualsiasi momento in una percentuale superiore al 10 % della quantità di sostanza attiva aggiunta, inclusi, se possibile, i residui non estraibili;

b) identificare i singoli componenti presenti in una percentuale superiore al 5 % della quantità di sostanza attiva aggiunta, in almeno due misurazioni sequenziali, se possibile;

c) identificare i singoli componenti (> 5 %) per i quali alla fine dello studio non è ancora stata raggiunta la formazione massima, se possibile;

d) identificare o caratterizzare, se possibile, anche altri componenti singoli presenti;

e) stabilire i rapporti relativi dei componenti (bilancio delle masse), nonché

f) stabilire i residui di rilevanza nel sedimento, a cui sono o possono essere esposte specie non bersaglio.

Qualora sia fatto riferimento a residui non estraibili, questi vengono definiti come specie chimiche provenienti da sostanze attive utilizzate conformemente alla buona pratica agricola che non possono essere estratte mediante metodi che non alterano in maniera significativa la natura chimica di tali residui o la natura della matrice del sedimento. Dei residui di questo tipo non fanno parte i frammenti delle vie metaboliche che conducono ai prodotti naturali.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre indicare lo studio su acque/sedimenti salvo il caso in cui il richiedente dimostri l'impossibilità di contaminazione delle acque di superficie.

Condizioni di prova

Occorre indicare la via o le vie di degradazione relative a due sistemi di acque/sedimenti. I due sedimenti selezionati devono differire in termini di contenuto di carbonio organico e struttura e, se del caso, pH.

I risultati devono essere presentati sotto forma di grafici schematici in cui siano indicate le vie coinvolte e sia illustrato il bilancio della distribuzione del radiomarcante nell'acqua e nel sedimento in funzione del tempo, tra:

a) sostanza attiva;

b) CO₂;

c) composti volatili differenti dalla CO₂;

d) singoli prodotti di trasformazione identificati;

e) sostanze estraibili non identificate;

f) residui non estraibili nel sedimento.

La durata dello studio non deve essere inferiore a 100 giorni. La durata è maggiore questo è necessario a stabilire la via di degradazione e il modello di distribuzione delle acque/dei sedimenti della sostanza attiva e dei suoi metaboliti e prodotti di degradazione o di reazione. Se oltre il 90 % della sostanza attiva si degrada prima del termine di 100 giorni, la durata del test può essere inferiore.

Il modello di degradazione dei metaboliti potenzialmente rilevanti nel corso dello studio su acque/sedimenti va stabilito ampliando lo studio sulla sostanza attiva o conducendo uno studio distinto per i metaboliti potenzialmente rilevanti.

7.2.2.4. Studio su acque/sedimenti irradiati

Si applicano le stesse disposizioni generali previste al punto 7.2.2.3.

Circostanze di necessità delle prove

Se la degradazione fotochimica è rilevante, è possibile indicare uno studio aggiuntivo su acque/sedimenti in un regime di luce/buio.

Condizioni di prova

Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

7.2.3. Degradazione nella zona di saturazione

Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

7.3. Destino e comportamento nell'aria

7.3.1. Via e percentuale di degradazione nell'aria

Occorre indicare la tensione di vapore della sostanza attiva purificata, come previsto al punto 2.2. Occorre calcolare e indicare una stima dell'emivita nell'atmosfera superiore della sostanza attiva e di eventuali metaboliti e prodotti di degradazione e reazione volatili, formatisi nel suolo o in sistemi idrici naturali.

Occorre inoltre calcolare le stime relative alle emivite della sostanza attiva nell'atmosfera superiore, se sono disponibili i dati di monitoraggio che consentono tale operazione.

7.3.2. Propagazione atmosferica

Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

Circostanze di necessità delle prove

Se viene superato il valore di volatilizzazione, Vp = 10^-5 Pa (piante) oppure 10^-4 Pa (suolo) ad una temperatura di 20°C, e sono necessarie misure di attenuazione (drift), è possibile indicare i risultati ottenuti da esperimenti condotti in ambiente ristretto.

Se necessario, è possibile indicare esperimenti atti a determinare il deposito in seguito alla volatilizzazione.

Occorre consultare le autorità nazionali competenti per stabilire se tali informazioni siano necessarie.

7.3.3. Effetti locali e globali

Per le sostanze applicate in quantità elevate, occorre esaminare i seguenti effetti:

- potenziale di riscaldamento globale (GWP),

- potenziale di riduzione dell'ozono (OPD),

- potenziale di creazione fotochimica di ozono (POCP),

- accumulo nella troposfera,

- potenziale di acidificazione (AP),

- potenziale di eutrofizzazione (EP).

7.4. Definizione del residuo

7.4.1. Definizione del residuo ai fini della valutazione dei rischi

La definizione del residuo ai fini della valutazione dei rischi per ciascun comparto deve essere tale da includere tutti i componenti (sostanza attiva, metaboliti, prodotti di degradazione e di reazione) identificati in conformità dei criteri di cui alla presente sezione.

Occorre tenere conto della composizione chimica dei residui presenti nel suolo, nelle acque freatiche, nelle acque di superficie (acqua dolce, estuariale e marina), nei sedimenti e nell'aria, derivanti dall'uso, o dall'impiego proposto, di un prodotto fitosanitario contenente la sostanza attiva.

7.4.2. Definizione del residuo ai fini del monitoraggio

In considerazione dei risultati dei test di valutazione tossicologica ed ecotossicologica, la definizione del residuo ai fini del monitoraggio deve includere quei componenti che rientrano nella definizione di residuo ai fini della valutazione dei rischi considerati pertinenti nel valutare i risultati di tali test.

7.5. Dati di monitoraggio

Devono essere riportati i dati di monitoraggio sul destino e sul comportamento della sostanza attiva e dei metaboliti rilevanti, nonché dei prodotti di degradazione e di reazione, nel suolo, nelle acque freatiche, nelle acque di superficie, nei sedimenti e nell'aria.

SEZIONE 8

Studi ecotossicologici

Introduzione

1. Devono essere indicati tutti i dati e le informazioni di ordine biologico disponibili e utili ai fini della valutazione del profilo ecotossicologico della sostanza attiva, compresi tutti gli effetti avversi potenziali riscontrati durante le indagini ecotossicologiche di routine. Se richiesto dalle autorità nazionali, occorre effettuare e indicare ulteriori studi, necessari ad esaminare i probabili meccanismi implicati e a valutare l'importanza di tali effetti.

2. La valutazione ecotossicologica deve basarsi sul rischio rappresentato per gli organismi non bersaglio dalla sostanza attiva proposta utilizzata in un prodotto fitosanitario. Nell'effettuare una valutazione dei rischi, la tossicità va raffrontata all'esposizione. Il termine generale per descrivere il risultato di tale raffronto è «quoziente di rischio» o QR. Si fa presente che il QR può essere espresso in diversi modi, ad esempio in termini di rapporto tossicità/esposizione (RTE) e come quoziente di pericolo. Il richiedente deve tener conto delle informazioni di cui alle sezioni 2, 5, 6, 7 e 8.

3. Può essere necessario effettuare studi separati per i metaboliti e i prodotti di degradazione o di reazione derivati dalla sostanza attiva, in caso di esposizione degli organismi non bersaglio e qualora i relativi effetti non siano valutabili in base ai risultati relativi alla sostanza attiva. Prima di effettuare tali studi, il richiedente deve tener conto delle informazioni di cui alle sezioni 5, 6 e 7.

Gli studi realizzati consentono di caratterizzare i metaboliti e i prodotti di degradazione o di reazione, stabilendo se essi siano significativi, e rispecchiano la natura e la portata degli effetti la cui comparsa è considerata probabile.

4. Per alcuni tipi di studi può essere più appropriato utilizzare un prodotto fitosanitario rappresentativo anziché la sostanza attiva fabbricata, ad esempio nei test sugli artropodi non bersaglio, sulle api, sulla riproduzione del lombrico, sulla micro-flora del suolo e sulle piante terrestri non bersaglio. Per determinati tipi di prodotti fitosanitari (ad esempio le sospensioni incapsulate) i test con l'uso del prodotto fitosanitario sono più appropriati rispetto ai test con la sostanza attiva, se tali organismi saranno esposti al prodotto fitosanitario stesso. Per i prodotti fitosanitari in cui la sostanza attiva è sempre destinata ad essere impiegata assieme ad un fitoprotettore e/o un sinergizzante e/o un coformulante e assieme ad altre sostanze attive, occorre utilizzare prodotti fitosanitari contenenti tali sostanze aggiuntive.

5. Occorre esaminare l'impatto potenziale della sostanza attiva sulla biodiversità e sull'ecosistema, inclusi i possibili effetti indiretti imputabili all'alterazione della catena alimentare.

6. Per gli orientamenti che consentono di progettare lo studio in maniera tale da determinare una concentrazione efficace (CE_x), occorre effettuare lo studio per determinare una CE₁₀, CE₂₀ e CE₅₀, se richiesto, assieme ad intervalli di confidenza del 95 %. Se si adotta un approccio CE_x, è necessario determinare una concentrazione priva di effetti osservati (NOEC ).

Gli studi accettabili esistenti, progettati in maniera tale da produrre una NOEC, non vanno ripetuti. Occorre effettuare una valutazione della potenza statistica della NOEC ottenuta mediante tali studi.

7. Tutti i dati relativi alla tossicità acquatica devono essere impiegati nell'elaborare una proposta di standard di qualità ambientale (SQA medio annuo; SQA con concentrazione massima ammessa, SQA-MAC). La metodologia da adottare per derivare tali endpoint è delineata nella «Guida tecnica per la derivazione di standard di qualità ambientale [14]» nell'ambito della direttiva quadro sulle acque 2000/60/CE del Parlamento europeo e del Consiglio [15].

8. Allo scopo di facilitare la valutazione della significatività dei risultati ottenuti nelle prove, inclusa una stima della tossicità intrinseca e dei fattori che influiscono sulla tossicità, si deve usare, se possibile, lo stesso ceppo di ciascuna specie rilevante (o specie della stessa origine registrata) nelle varie prove di tossicità specificate.

9. Si devono utilizzare opportuni metodi statistici per progettare gli studi di livello superiore e per analizzarne i risultati. I metodi statistici devono essere descritti in maniera esaustiva. Se opportuno e del caso, gli studi di livello superiore devono essere suffragati da un'analisi chimica allo scopo di verificare che l'esposizione sia avvenuta ad un livello appropriato.

10. In attesa della convalida e dell'adozione di nuovi studi e di un nuovo modello di valutazione dei rischi, è necessario utilizzare i protocolli esistenti per far fronte ai rischi acuti e cronici per le api, inclusi quelli per la sopravvivenza e lo sviluppo delle colonie, nonché l'identificazione e la misurazione di effetti subletali pertinenti nell'ambito della valutazione dei rischi.

8.1. Effetti sugli uccelli e altri vertebrati terrestri

Per tutti gli studi sull'alimentazione di uccelli e mammiferi, va indicata la dose media realizzata, inclusa se possibile la dose in mg di sostanza/kg di peso corporeo. Se le dosi vengono somministrate con la dieta, la sostanza attiva deve essere distribuita in modo uniforme nella dieta.

8.1.1. Effetti sugli uccelli

8.1.1.1. Tossicità orale acuta per gli uccelli

Deve essere determinata la tossicità orale acuta della sostanza attiva per gli uccelli.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre esaminare gli effetti della sostanza attiva sugli eccelli salvo nel caso in cui che la sostanza sia contenuta in prodotti fitosanitari utilizzati, ad esempio, in spazi chiusi e nei trattamenti di ferite durante i quali gli uccelli non sono sottoposti ad alcuna esposizione, diretta o secondaria.

Condizioni di prova

Occorre indicare uno studio che stabilisca la tossicità orale acuta (LD₅₀) della sostanza attiva. Lo studio va effettuato, se disponibile, con una specie di quaglie [quaglia giapponese (Coturnix coturnix japonica) o Bobwhite (Colinus virginianus)], poiché in tali specie il rigurgito è raro. Se possibile, lo studio deve fornire i valori di LD₅₀. Occorre indicare la dose letale di soglia, l'andamento temporale della risposta e del recupero, i valori di LD₁₀ e LD₂₀, nonché il livello al quale non si osservano effetti (NOEL) e i rilevamenti macropatologici. Se non è possibile stimare i valori di LD₁₀ e LD₂₀, è necessario fornire una motivazione. Lo studio deve essere progettato in maniera tale da ottimizzare l'accuratezza del valore di LD₅₀.

La dose massima utilizzata nel test non deve superare i 2 000 mg di sostanza/kg di peso corporeo. Tuttavia, in base ai livelli di esposizione attesi in campo a seguito dell'impiego previsto per il composto, possono essere necessarie dosi superiori.

8.1.1.2. Tossicità alimentare a breve termine per gli uccelli

Occorre fornire uno studio che stabilisca la tossicità alimentare a breve termine. Tale studio dovrà indicare i valori di LC₅₀, la concentrazione letale minima (CLM), se possibile i valori NOEC, l'andamento temporale della risposta e del recupero, nonché i rilevamenti patologici. Occorre convertire i valori di LC₅₀ e NOEC nella dose alimentare giornaliera (LD₅₀) espressa in mg di sostanza/kg p.c./giorno e nel NOEL espresso in mg di sostanza/kg p.c./giorno.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre presentare uno studio di tossicità alimentare (a cinque giorni) della sostanza attiva per gli uccelli solo se il meccanismo d'azione o i risultati degli studi sui mammiferi indicano che il valore di LD₅₀ alimentare misurato dallo studio di tossicità alimentare a breve termine potrebbe essere inferiore al valore di LD₅₀ basato su uno studio di tossicità orale acuta. L'unico obiettivo del test di tossicità alimentare a breve termine è di determinare la tossicità intrinseca attraverso l'esposizione alimentare, salvo nel caso in cui venga fornita una motivazione a sostegno della necessità di tale test.

Condizioni di prova

Le specie da esaminare sono le stesse indicate al punto 8.1.1.1.

8.1.1.3. Tossicità subcronica e tossicità per la riproduzione degli uccelli

Occorre indicare uno studio che stabilisca la tossicità subcronica e la tossicità per la riproduzione degli uccelli della sostanza attiva. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀. Se non è possibile stimare tali valori, è necessario fornire una motivazione, corredata della NOEC espressa in mg di sostanza/kg p.c./giorno.

Circostanze di necessità delle prove

La tossicità subcronica e riproduttiva della sostanza attiva per gli uccelli deve essere esaminata salvo nel caso in cui il richiedente dimostri l'improbabilità che si verifichi una esposizione di adulti o l'esposizione di siti di nidificazione durante la stagione riproduttiva. Tale motivazione deve essere suffragata da informazioni che dimostrano l'impossibilità che si verifichi un'esposizione o effetti ritardati nel corso della stagione riproduttiva.

Condizioni di prova

Lo studio deve esaminare le stesse specie indicate al punto 8.1.1.1.

8.1.2. Effetti su vertebrati terrestri diversi dagli uccelli

Le seguenti informazioni devono essere derivate dalla valutazione tossicologica nei mammiferi sulla base degli studi di cui alla sezione 5.

8.1.2.1. Tossicità orale acuta per i mammiferi

Occorre determinare la tossicità orale acuta della sostanza attiva per i mammiferi ed esprimere il valore di LD₅₀ in mg di sostanza/kg p.c./giorno.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre esaminare gli effetti della sostanza attiva sui mammiferi salvo nel caso in cui la sostanza sia contenuta nei prodotti fitosanitari utilizzati, ad esempio, in spazi chiusi e nei trattamenti di ferite durante i quali i mammiferi non sono sottoposti ad alcuna esposizione, diretta o secondaria.

8.1.2.2. Tossicità a lungo termine e per la riproduzione dei mammiferi

Circostanze di necessità delle prove

La tossicità della sostanza attiva per la riproduzione dei mammiferi deve essere studiata salvo nel caso in cui il richiedente fornisca una motivazione che dimostra l'improbabilità che si verifichi una esposizione di adulti durante la stagione riproduttiva. Tale motivazione deve essere suffragata da informazioni che dimostrano l'impossibilità che si verifichi un'esposizione o effetti ritardati nel corso della stagione riproduttiva.

Va indicato l'endpoint di rilevanza ecotossicologica a lungo termine più sensibile per i mammiferi (NOAEL) espresso in mg di sostanza/kg p.c./giorno. Occorre indicare i valori CE₁₀ and CE₂₀ nonché la NOEC espressa in mg di sostanza/kg p.c./giorno. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀ e CE₂₀, è necessario fornire una motivazione.

8.1.3. Effetti della bioconcentrazione della sostanza attiva nelle prede di uccelli e mammiferi

Per le sostanze attive con un log Pow >3, occorre fornire una valutazione del rischio rappresentato dalla bioconcentrazione della sostanza nelle prede di uccelli e mammiferi.

8.1.4. Effetti sui vertebrati selvatici terrestri (uccelli, mammiferi, rettili e anfibi)

Occorre fornire i dati disponibili e pertinenti, inclusi i dati ottenuti dalla letteratura, relativi alla sostanza attiva di interesse, in merito ai potenziali effetti su uccelli, mammiferi, rettili e anfibi (cfr. il punto 8.2.3), nonché tenerne conto ai fini della valutazione dei rischi.

8.1.5. Proprietà di interferenza endocrina

Occorre valutare se la sostanza attiva sia potenzialmente dannosa per il sistema endocrino secondo le linee guida dell'Unione o concordate a livello internazionale. Ciò è possibile consultando la sezione sulla tossicologia per i mammiferi (cfr. la sezione 5). Occorre inoltre tener conto di altre informazioni disponibili in merito al profilo di tossicità e al meccanismo d'azione. Se a seguito di tale valutazione la sostanza attiva è identificata come potenzialmente dannosa per il sistema endocrino, il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

8.2. Effetti sugli organismi acquatici

Le relazioni dei test di cui ai punti 8.2.1, 8.2.4 e 8.2.6 vanno presentate per ogni sostanza attiva e suffragate da dati analitici sulle concentrazioni della sostanza nel mezzo.

Quando si conducono studi di tossicità acquatica con una sostanza scarsamente solubile, le concentrazioni limite inferiori a 100 mg di sostanza/L sono accettabili; tuttavia si deve evitare la precipitazione della sostanza nel mezzo e occorre utilizzare un solubilizzante, un solvente ausiliario o un agente di dispersione, se del caso. L'autorità nazionale competente può esigere test effettuati con prodotti fitosanitari se non si verificano effetti biologici al limite di solubilità della sostanza attiva.

Occorre calcolare gli endpoint di tossicità (ad esempio, LC₅₀, CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ e NOEC) sulla base delle concentrazioni nominali o delle concentrazioni medie/iniziali misurate.

8.2.1. Tossicità acuta per i pesci

Occorre indicare uno studio di tossicità acuta per i pesci (LC₅₀) e che descriva in maniera esaustiva gli effetti osservati.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre effettuare un test sulla trota iridea (Oncorhynchus mykiss).

Condizioni di prova

Occorre determinare la tossicità acuta della sostanza attiva per i pesci. Allo scopo di ridurre al minimo i test sui pesci, va preso in considerazione un approccio in cui si stabilisce una soglia nell'effettuare i test di tossicità acuta per i pesci. Occorre effettuare un test limite di tossicità acuta nei pesci con 100 mg di sostanza/L o con una concentrazione appropriata selezionata dagli endpoint acquatici (punti 8.2.4, 8.2.6 o 8.2.7) dopo aver esaminato l'esposizione limite. Se il test limite sui pesci evidenzia una mortalità, è necessario uno studio di tossicità acuta dose-risposta nei pesci per determinare un valore di LC₅₀ da utilizzare ai fini della valutazione dei rischi conformemente all'analisi del quoziente di rischio rilevante (cfr. il punto 2 dell'introduzione della presente sezione).

8.2.2. Tossicità a lungo termine e cronica per i pesci

Circostanze di necessità delle prove

Occorre fornire uno studio di tossicità a lungo termine o cronica per i pesci relativamente a tutte le sostanze attive in cui l'esposizione delle acque superficiali risulta probabile e la sostanza è destinata a rimanere stabile nell'acqua, cioè la perdita della sostanza originale mediante idrolisi nelle 24 ore successive è inferiore al 90 % (cfr. il punto 7.2.1.1). In tali circostanze deve essere fornito uno studio sui pesci nelle prime fasi di vita. Tuttavia, se viene indicato uno studio sull'intero ciclo di vita dei pesci, lo studio sui pesci nelle prima fasi di vita non è necessario.

8.2.2.1. Test di tossicità per i pesci nelle prime fasi di vita

Un test di tossicità per i pesci nelle prime fasi di vita deve determinare gli effetti sulla crescita, sullo sviluppo e sul comportamento, nonché descrivere nei dettagli gli effetti osservati sui pesci nelle prime fasi di vita. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀ e CE₂₀, è necessario fornire una motivazione.

8.2.2.2. Test sull'intero ciclo di vita dei pesci

Un test sull'intero ciclo di vita dei pesci deve fornire informazioni relative agli effetti sulla riproduzione della generazione parentale e sulla vitalità della generazione filiale. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC.

Per le sostanze attive che non sono considerate potenzialmente dannose per il sistema endocrino, può essere necessario un test sull'intero ciclo di vita dei pesci a seconda della persistenza e del potenziale di bioaccumulazione della sostanza.

Per le sostanze attive che soddisfano i criteri di controllo in uno dei due saggi di controllo nei pesci, o per le quali vi sono altre indicazioni in merito al fatto che possano essere dannose per il sistema endocrino (cfr. il punto 8.2.3), occorre inserire nel test ulteriori endpoint appropriati e discuterne con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

Gli studi devono essere progettati in maniera tale da rispecchiare le problematiche evidenziate dai test di fase inferiore, dagli studi di tossicologia nei mammiferi e negli uccelli e altre informazioni. Il modello di esposizione va selezionato di conseguenza, tenendo conto delle percentuali di applicazione proposte.

8.2.2.3. Bioconcentrazione nei pesci

Il test sulla bioconcentrazione nei pesci deve indicare i fattori di bioconcentrazione allo stato stazionario, le costanti della percentuale di assunzione e della percentuale di depurazione, l'escrezione incompleta, i metaboliti formatisi nei pesci e, se disponibili, informazioni relative all'accumulo organo-specifico.

Tutti i dati devono essere corredati di limiti di confidenza per ciascuna sostanza di prova. I fattori di bioconcentrazione devono essere espressi in funzione sia del peso umido totale che del contenuto lipidico dei pesci.

I dati indicati al punto 6.2.5 devono essere presi in considerazione, se del caso, nel trattare il presente punto.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre valutare la bioconcentrazione della sostanza se:

- il log Pow è superiore a 3 (cfr. il punto 2.7) o se vi sono altre indicazioni di bioconcentrazione, nonché

- la sostanza è considerata stabile, cioè la perdita della sostanza originale mediante idrolisi nelle 24 ore successive è inferiore al 90 % (cfr. il punto 7.2.1.1).

8.2.3. Proprietà di interferenza endocrina

Occorre valutare se la sostanza attiva rappresenti una potenziale sostanza dannosa per il sistema endocrino negli organismi acquatici non bersaglio secondo le linee guida dell'Unione o concordate a livello internazionale. Occorre inoltre tener conto di altre informazioni disponibili in merito al profilo di tossicità e al meccanismo d'azione. Se a seguito di tale valutazione la sostanza attiva è identificata come potenzialmente dannosa per il sistema endocrino, il tipo e le condizioni degli studi da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

8.2.4. Tossicità acuta per gli invertebrati acquatici

Circostanze di necessità delle prove

La tossicità acuta deve essere determinata per una specie Daphnia (preferibilmente la Daphnia magna). Per le sostanze attive con un meccanismo d'azione insetticida o che mostrano un'attività insetticida è necessario effettuare un test su una seconda specie, ad esempio le larve di chironomidi o i gamberi misidacei (Americamysis bahia).

8.2.4.1. Tossicità acuta per la Daphnia magna

Occorre indicare un test di tossicità acuta della sostanza attiva per la Daphnia magna a 24 e a 48 ore, espressa come concentrazione mediana efficace (CE₅₀) per l'immobilizzazione e, se possibile, la concentrazione massima che non provoca immobilizzazione.

Condizioni di prova

Occorre sottoporre a test le concentrazioni fino a 100 mg di sostanza/L. Se i risultati di un test di definizione del range indicano che non vi sono effetti previsti, è possibile effettuare un test limite con 100 mg di sostanza/L.

8.2.4.2. Tossicità acuta per un'ulteriore specie di invertebrati acquatici

Occorre indicare un test di tossicità acuta della sostanza attiva per un'ulteriore specie di invertebrati acquatici, espressa come concentrazione mediana efficace (CE₅₀) per l'immobilizzazione e, se possibile, la concentrazione massima che non provoca immobilizzazione.

Condizioni di prova

Si applicano le condizioni stabilite al punto 8.2.4.1.

8.2.5. Tossicità a lungo termine e cronica per gli invertebrati acquatici

Circostanze di necessità delle prove

Occorre fornire uno studio di tossicità a lungo termine o cronica per gli invertebrati acquatici relativamente a tutte le sostanze attive per le quali l'esposizione delle acque superficiali risulta probabile e la sostanza è destinata a rimanere stabile nell'acqua, cioè la perdita della sostanza originale mediante idrolisi nelle 24 ore successive è inferiore al 90 % (cfr. il punto 7.2.1.1).

Occorre fornire uno studio di tossicità cronica su una specie di invertebrati acquatici. Se sono stati condotti test di tossicità acuta su due specie di invertebrati acquatici è necessario tener conto degli endpoint acuti (cfr. il punto 8.2.4) per determinare le specie appropriate da sottoporre a test nello studio di tossicità cronica.

Se la sostanza attiva è un regolatore di sviluppo degli insetti, è necessario effettuare un ulteriore studio di tossicità cronica utilizzando una specie che non appartiene ai crostacei, quale la Chironomus spp.

8.2.5.1. Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo della Daphnia magna

L'obiettivo del test di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo delle Daphnia magna è di misurare gli effetti avversi quali l'immobilizzazione e la perdita della capacità riproduttiva, nonché di descrivere dettagliatamente gli effetti osservati. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀ e CE₂₀, è necessario fornire una motivazione.

8.2.5.2. Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo di un'ulteriore specie di invertebrati acquatici

Il test di tossicità per la riproduzione e lo sviluppo di un'ulteriore specie di invertebrati acquatici deve misurare gli effetti avversi quali l'immobilizzazione e la perdita della capacità riproduttiva, nonché descrivere dettagliatamente gli effetti osservati. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀ e CE₂₀, è necessario fornire una motivazione.

8.2.5.3. Sviluppo e comparsa della specie Chironomus riparius

La sostanza attiva deve essere applicata all'acqua al di sopra del sedimento e occorre misurare gli effetti sulla sopravvivenza e lo sviluppo del Chironomus riparius, inclusi gli effetti sulla comparsa di adulti, per fornire endpoint per le sostanze che si ritiene interferiscano con gli ormoni della muta degli insetti o che abbiano altri effetti sulla crescita e lo sviluppo degli insetti. Occorre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC.

Condizioni di prova

Occorre misurare le concentrazioni della sostanza attiva nell'acqua sovrastante e nel sedimento per stabilire i valori CE₁₀, CE₂₀ nonché una NOEC. La sostanza attiva deve essere misurata con una frequenza sufficiente a consentire il calcolo degli endpoint dei test in base alle concentrazioni nominali e alle concentrazioni medie ponderate in funzione del tempo.

8.2.5.4. Organismi nei sedimenti

Se gli studi di destino ambientale indicano o prevedono l'accumulo di una sostanza attiva in un sedimento acquatico, occorre valutare l'impatto su un organismo nel sedimento. Occorre determinare il rischio cronico per il Chironomus riparius o il Lumbriculus spp. Se è disponibile un orientamento riconosciuto, è possibile utilizzare un'idonea specie di prova alternativa. La sostanza attiva deve essere applicata sull'acqua o nella fase di sedimentazione di un sistema idrico e di sedimentazione e il test deve tener conto della principale via di esposizione. Il principale endpoint derivato dallo studio deve essere espresso come mg di sostanza/kg del sedimento secco e mg di sostanza/L d'acqua. Occorre inoltre indicare i valori CE₁₀ e CE₂₀ nonché la NOEC.

Condizioni di prova

Occorre misurare le concentrazioni della sostanza attiva nell'acqua sovrastante e nel sedimento per stabilire i valori CE₁₀, CE₂₀ nonché una NOEC.

8.2.6. Effetti sulla crescita delle alghe

Circostanze di necessità delle prove

Occorre effettuare i test su un'alga verde (quale la Pseudokirchneriella subcapitata, anche denominata Selenastrum capricornutum).

Per le sostanze attive che mostrano un'attività erbicida è necessario effettuare un test su una seconda specie appartenente ad un diverso gruppo tassonomico, come una diatomea, ad esempio la Navicula pelliculosa.

Occorre indicare i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ e le relative NOEC.

8.2.6.1. Effetti sulla crescita delle alghe verdi

Occorre effettuare un test per stabilire i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ per le alghe verdi e le relative NOEC per la percentuale di crescita e il rendimento delle alghe, in base alle misurazioni della biomassa o a variabili di misura sostitutive.

Condizioni di prova

Occorre sottoporre a test le concentrazioni fino a 100 mg di sostanza/L. Se i risultati di un test di definizione del range indicano che non vi sono effetti previsti a basse concentrazioni, è possibile effettuare un test limite con 100 mg di sostanza/L.

8.2.6.2. Effetti sulla crescita di un'ulteriore specie di alghe

Occorre effettuare un test per stabilire i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ per un'ulteriore specie di alghe e le relative NOEC per la percentuale di crescita e il rendimento delle alghe, in base alle misurazioni della biomassa (o a variabili di misura sostitutive).

Condizioni di prova

Si applicano le condizioni di prova stabilite al punto 8.2.6.1.

8.2.7. Effetti sui macrofiti acquatici

Occorre indicare un test che stabilisca i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ e le relative NOEC per il tasso di crescita e il rendimento della specie Lemna, in base alle misurazioni del numero di fronde e ad almeno un'altra variabile di misura aggiuntiva (peso a secco, peso fresco o area fogliare).

Per altre specie di macrofiti acquatici, un test deve fornire informazioni sufficienti a valutare l'impatto sulle piante acquatiche, nonché i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ e le relative NOEC in base alla misurazione degli idonei parametri di biomassa.

Circostanze di necessità delle prove

Occorre effettuare un test di laboratorio utilizzando la specie Lemna per i diserbanti e i fitoregolatori nonché per le sostanze attive se emergono elementi a suffragio del fatto che la sostanza di prova ha un'attività diserbante nelle informazioni presentate a norma del punto 8.6 della parte A del presente allegato oppure del punto 10.6 della parte A dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013. Le autorità nazionali competenti possono richiedere ulteriori test su altre specie di macrofiti a seconda del meccanismo d'azione della sostanza, o in presenza di chiare indicazioni di elevata tossicità per specie di piante appartenenti ai dicotiledoni (ad esempio, inibitori dell'auxina, diserbanti per infestanti a foglia larga) o ad altri monocotiledoni (ad esempio gli erbicidi) evidenziate da test di efficacia o test condotti con piante terrestri non bersaglio (cfr. il punto 8.6 della parte A del presente allegato e il punto 10.6 della parte A dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013).

Se del caso, è possibile effettuare ulteriori test su specie di macrofiti acquatici su una specie di dicotiledoni, come il Myriophyllum spicatum, il Myriophyllum aquaticum o su una specie di monocotiledoni, come l'erba acquatica Glyceria maxima. La necessità di effettuare tali studi deve essere discussa con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

Occorre sottoporre a test le concentrazioni fino a 100 mg di sostanza/L. Se i risultati di un test di definizione del range indicano che non vi sono effetti previsti, è possibile effettuare un test limite con 100 mg di sostanza/L.

8.2.8. Ulteriori test sugli organismi acquatici

E' possibile effettuare ulteriori studi sugli organismi acquatici per meglio definire il rischio identificato e per fornire informazioni e dati sufficienti a valutare l'impatto potenziale sugli organismi acquatici in condizioni di campo.

Gli studi avviati possono assumere la forma di test su specie aggiuntive, test di esposizione alterata, studi sul microcosmo o il mesocosmo.

Circostanze di necessità delle prove

La necessità di effettuare tali studi deve essere discussa con le autorità nazionali competenti.

Condizioni di prova

Il tipo e le condizioni dello studio da effettuare devono essere discussi con le autorità nazionali competenti.

8.3. Effetti sugli artropodi

8.3.1. Effetti sulle api

Occorre esaminare gli effetti sulle api e valutarne i rischi, incluso il rischio derivante dai residui della sostanza attiva o i suoi metaboliti nel nettare, nel polline e nell'acqua, compresa la guttazione. Occorre presentare relazioni relative ai test di cui ai punti 8.3.1.1, 8.3.1.2 e 8.3.1.3, salvo nel caso in cui i prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva siano destinati ad essere impiegati esclusivamente in situazioni in cui l'esposizione delle api non è probabile, ad esempio:

a) immagazzinamento di prodotti alimentari in spazi chiusi;

b) preparati non sistemici destinati ad essere applicati sul terreno, eccetto i granuli;

c) trattamenti per immersione non sistemici per il trapianto di colture e bulbi;

d) trattamenti di chiusura e guarigione di ferite;

e) esche rodenticide non sistemiche;

f) uso in serre senza api come agenti impollinatori.

Per i trattamenti delle sementi, occorre tener conto del rischio di dispersione di polveri durante la semina delle sementi trattate. Per quanto riguarda i granuli e le pastiglie per lumache, occorre tener conto del rischio di dispersione di polveri durante l'applicazione. Se una sostanza attiva è sistemica ed è destinata ad essere utilizzata su sementi, bulbi, radici, applicata direttamente al suolo, nelle acque di irrigazione, o applicata direttamente sulla o nella pianta, ad esempio mediante spruzzatura o iniezione nel fusto, occorre valutare il rischio per le api che si alimentano di tali piante, incluso il rischio derivante dai residui del prodotto fitosanitario nel nettare, nel polline e nell'acqua, compresa la guttazione.

Se l'esposizione delle api è probabile, è necessario condurre test di tossicità sia acuta (orale e per contatto) che cronica, includendo gli effetti subletali.

In presenza di esposizione delle api ai residui nel nettare, nel polline o nell'acqua, derivanti dalle proprietà sistemiche della sostanza attiva, e se la tossicità orale acuta è < 100 μg/ape o se si evidenzia una notevole tossicità per le larve, occorre indicare le concentrazioni di residui in tali matrici ed effettuare una valutazione dei rischi basata sul confronto tra l'endpoint rilevante e tali concentrazioni dei residui. Se da tale confronto non è possibile escludere un'esposizione a livelli tossici, occorre studiare gli effetti mediante test di livello superiore.

8.3.1.1. Tossicità acuta per le api

Se l'esposizione delle api è probabile, occorre effettuare test di tossicità orale acuta e per contatto.

8.3.1.1.1. Tossicità orale acuta

Occorre indicare un test di tossicità orale acuta che stabilisca i valori di LD₅₀ di tossicità acuta nonché la NOEC. Gli effetti subletali osservati devono essere indicati.

Condizioni di prova

Occorre effettuare il test utilizzando la sostanza attiva. I risultati devono essere espressi in μg di sostanza attiva/ape.

8.3.1.1.2. Tossicità acuta per contatto

Occorre indicare un test di tossicità acuta per contatto che stabilisca i valori di LD₅₀ di tossicità acuta nonché la NOEC. Gli effetti subletali osservati devono essere indicati.

Condizioni di prova

Occorre effettuare il test utilizzando la sostanza attiva. I risultati devono essere espressi in μg di sostanza attiva/ape.

8.3.1.2. Tossicità cronica per le api

Occorre indicare un test di tossicità cronica che stabilisca i valori CE₁₀, CE₂₀, CE₅₀ di tossicità orale cronica nonché la NOEC. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀, EC₂₀ e EC₂₀ di tossicità orale cronica è necessario fornire una motivazione. Gli effetti subletali osservati devono essere indicati.

Circostanze di necessità delle prove

Il test va effettuato quando l'esposizione delle api è probabile.

Condizioni di prova

Occorre effettuare il test utilizzando la sostanza attiva. I risultati devono essere espressi in μg di sostanza attiva/ape.

8.3.1.3. Effetti sullo sviluppo delle api da miele e su altre fasi di vita delle api da miele

Occorre effettuare uno studio sulle larve di api per determinare gli effetti sullo sviluppo delle api da miele e sull'attività delle larve. Lo studio sulle larve di api deve fornire informazioni sufficienti a valutare possibili rischi per le larve di api da miele derivanti dall'uso della sostanza attiva.

Il test deve indicare i valori CE₁₀, CE₂₀ e CE₅₀ per le api adulte, se possibile, e per le larve, nonché la NOEC. Se non è possibile stimare i valori CE₁₀, CE₂₀ e CE₅₀, è necessario fornire una motivazione. Gli effetti subletali osservati devono essere indicati.

Circostanze di necessità delle prove

Il test va condotto con le sostanze attive per le quali non è possibile escludere effetti subletali sulla crescita o sullo sviluppo, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri l'impossibilità per le larve di api da miele di essere esposte alla sostanza attiva.

8.3.1.4. Effetti subletali

Possono essere necessari test che esaminano gli effetti subletali, quali gli effetti sul comportamento e la riproduzione, nelle api e, se del caso, nelle colonie.

8.3.2. Effetti su artropodi non bersaglio diversi dalle api

Circostanze di necessità delle prove

Gli effetti su artropodi terrestri non bersaglio diversi dalle api vanno esaminati per tutte le sostanze attive, salvo nel caso in cui i prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva siano destinati ad essere impiegati esclusivamente in situazioni in cui non sono esposti artropodi non bersaglio, ad esempio:

- immagazzinamento di prodotti alimentari in spazi chiusi che impediscono l'esposizione,

- trattamenti di chiusura e guarigione di ferite,

- spazi chiusi con esche rodenticide.

Due specie indicatrici, il parassitoide afide dei cereali Aphidius rhopalosiphi (Hymenoptera: Braconidae) e l'acaro predatore Typhlodromus pyri (Acari: Phytoseiidae) devono sempre essere sottoposte a test. Occorre effettuare i test iniziali utilizzando piastre di vetro e indicare la mortalità (nonché gli effetti sulla riproduzione, se valutati). I test devono stabilire un rapporto dose/risposta ed è necessario indicare gli endpoint LR₅₀ [16], ER₅₀ [17] e la NOEC ai fini della valutazione dei rischi per queste specie, conformemente all'analisi del quoziente di rischio rilevante. Se tali studi indicano chiaramente una previsione di effetti avversi, possono essere necessari studi di fase superiore (cfr. il punto 10.3 della parte A dell'allegato del regolamento (UE) n. 284/2013 per ulteriori dettagli).

Per le sostanze attive sospettate di avere un meccanismo d'azione speciale (ad esempio, i regolatori di sviluppo degli insetti, gli inibitori dell'appetito degli insetti) le autorità nazionali competenti possono richiedere test aggiuntivi che studiano fasi di vita sensibili, vie di assorbimento speciali o altre modifiche. Occorre fornire una motivazione della scelta delle specie di prova utilizzate.

8.3.2.1. Effetti sull'Aphidius rhopalosiphi

Il test deve fornire informazioni sufficienti a valutare la tossicità in termini di valore di LR₅₀ e NOEC della sostanza attiva sull'Aphidius rhopalosiphi.

Condizioni di prova

I test iniziali vanno effettuati utilizzando piastre di vetro.

8.3.2.2. Effetti sul Typhlodromus pyri

Il test deve fornire informazioni sufficienti a valutare la tossicità in termini di valore di LR₅₀ e NOEC della sostanza attiva sul Typhlodromus pyri.

Condizioni di prova

I test iniziali vanno effettuati utilizzando piastre di vetro.

8.4. Effetti sulla meso- e macrofauna del suolo non bersaglio

8.4.1. Lombrichi - effetti subletali

Il test deve fornire informazioni relative agli effetti sulla crescita, la riproduzione e il comportamento dei lombrichi.

Circostanze di necessità delle prove

Se la sostanza attiva può contaminare il suolo, è necessario esaminare gli effetti subletali per i lombrichi.

Condizioni di prova

I test devono stabilire un rapporto dose/risposta e i valori CE₁₀, CE₂₀ e NOEC devono consentire di effettuare la valutazione dei rischi in conformità dell'analisi del quoziente di rischio pertinente, tenendo conto dell'esposizione probabile, del contenuto in carbonio organico (f_oc) nel mezzo e delle proprietà lipofiliche (K_ow) della sostanza di prova. La sostanza di prova deve essere integrata nel suolo per ottenere una concentrazione uniforme nel suolo. I test con i metaboliti del suolo possono essere evitati se viene comprovata in maniera analitica la presenza del metabolita ad una concentrazione e per una durata adeguate nello studio condotto con la sostanza attiva originaria.

8.4.2. Effetti sulla meso- e macrofauna del suolo non bersaglio (diversa dai lombrichi)

Circostanze di necessità delle prove

Occorre esaminare gli effetti di tutte le sostanze di prova sugli organismi del suolo diversi dai lombrichi, salvo nelle situazioni in cui tali organismi del suolo non sono esposti, ad esempio:

a) immagazzinamento di prodotti alimentari in spazi chiusi che impediscono l'esposizione;

b) trattamenti di chiusura e guarigione di ferite;

c) spazi chiusi con esche rodenticide.

Per i prodotti fitosanitari applicati spruzzando le foglie, le autorità nazionali competenti possono richiedere dati relativi alla Folsomia candida e all'Hypoaspis aculeifer. Se sono disponibili dati relativi sia all'Aphidius rhopalosiphi che al Typhlodromus pyri, questi possono essere utilizzati ai fini di una valutazione dei rischi iniziale. Se emerge l'interesse per altre specie sottoposte a test di cui al punto 8.3.2, è necessario fornire dati sia sulla Folsomia candida che sull'Hypoaspis aculeifer.

Se non sono disponibili dati relativi all'Aphidius rhopalosiphi e all'Typhlodromus pyri, è necessario fornire i dati stabiliti al punto 8.4.2.1.

Per i prodotti fitosanitari applicati direttamente sul suolo come trattamenti del suolo tramite spruzzatura o in formulazione solida, è necessario effettuare i test sia sulla Folsomia candida che sull'Hypoaspis aculeifer (cfr. il punto 8.4.2.1).

8.4.2.1. Test a livello di specie

Il test deve fornire informazioni sufficienti ad effettuare una valutazione della tossicità della sostanza attiva per le specie indicatrici appartenenti agli invertebrati del suolo Folsomia candida e Hypoaspis aculeifer.

Condizioni di prova

I test devono stabilire un rapporto dose/risposta e i valori CE₁₀, CE₂₀ e NOEC devono consentire di effettuare la valutazione dei rischi in conformità dell'analisi del quoziente di rischio pertinente, tenendo conto dell'esposizione probabile, del contenuto in carbonio organico (foc) nel mezzo e delle proprietà lipofiliche (Kow) della sostanza di prova. La sostanza di prova deve essere integrata nel suolo per ottenere una concentrazione uniforme nel suolo. I test con i metaboliti del suolo possono essere evitati se viene comprovata in maniera analitica la presenza del metabolita ad una concentrazione e per una durata adeguate nello studio condotto con la sostanza attiva originaria.

8.5. Effetti sulla trasformazione dell'azoto nel suolo

La prova deve fornire dati sufficienti a valutare l'impatto delle sostanze attive sull'attività microbica del suolo in termini di trasformazione dell'azoto.

Circostanze di necessità delle prove

Il test deve essere effettuato nel caso in cui prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva vengano applicati al suolo o lo possano contaminare nelle condizioni d'impiego pratiche. Nel caso di sostanze attive destinate all'uso in prodotti fitosanitari per la sterilizzazione del terreno, gli studi devono essere organizzati in modo tale da misurare le percentuali di recupero dopo il trattamento.

Condizioni di prova

I suoli usati devono essere suoli agricoli appena campionati. I siti da cui viene prelevato il suolo non devono essere stati trattati nei due anni precedenti con alcuna sostanza che possa alterare in modo sostanziale la diversità e i livelli delle popolazioni microbiche presenti in maniera non transitoria.

8.6. Effetti sulle piante superiori terrestri non bersaglio

8.6.1. Sintesi dei dati di screening

Le informazioni fornite devono essere sufficienti a consentire la valutazione degli effetti della sostanza attiva sulle piante non bersaglio.

Circostanze di necessità delle prove

I dati di screening devono stabilire se le sostanze di prova mostrano un'attività erbicida o fitoregolatrice. I dati devono includere test su almeno 6 specie di piante appartenenti a 6 famiglie diverse, sia mono- che dicotoledoni. Le concentrazioni e le percentuali di prova devono essere equivalenti o superiori alla percentuale di applicazione massima raccomandata e ad una percentuale che simuli il modello d'impiego in condizioni in campo, effettuando il test dopo il trattamento finale, oppure ad una percentuale applicata direttamente che tenga conto dell'accumulo dei residui in seguito ad applicazioni multiple del prodotto fitosanitario. Se gli studi di screening non coinvolgono la gamma di specie indicate o le concentrazioni e le percentuali necessarie, occorre effettuare i test previsti al punto 8.6.2.

I dati di screening non vanno usati ai fini della valutazione delle sostanze attive con attività erbicida o fitoregolatrice. Si applica il punto 8.6.2.

Condizioni di prova

E' necessario fornire una sintesi dei dati disponibili, sia positivi che negativi, derivati dai test utilizzati per valutare l'attività biologica e per individuare l'intervallo di dosaggio, in grado di fornire informazioni riguardo al possibile impatto su altre specie di flora non bersaglio, insieme ad una valutazione dell'impatto potenziale su specie vegetali non bersaglio.

Tali dati devono essere corredati di ulteriori informazioni, presentate in forma di sintesi, sugli effetti osservati nelle piante nel corso dei test in campo, in particolare gli studi di efficacia, sui residui, sul destino ambientale e quelli di ecotossicità in campo.

8.6.2. Test sulle piante non bersaglio

Il test deve fornire i valori ER₅₀ della sostanza attiva sulle piante non bersaglio.

Circostanze di necessità delle prove

Per le sostanze attive che mostrano un'attività erbicida o fitoregolatrice, occorre indicare test di concentrazione/risposta per il vigore vegetativo e l'emergenza delle plantule per almeno 6 specie rappresentative di famiglie in cui si è riscontrata l'azione erbicida/fitoregolatrice. Se il meccanismo d'azione indica chiaramente un effetto sull'emergenza delle plantule o sul vigore vegetativo, occorre effettuare solo lo studio pertinente.

Non occorre presentare dati se l'esposizione è trascurabile, ad esempio nel caso dei rodenticidi, delle sostanze attive utilizzate per la protezione delle ferite o il trattamento delle sementi, o nel caso di sostanze attive utilizzate in prodotti immagazzinati o all'interno di serre in cui è impedita l'esposizione.

Condizioni di prova

Occorre indicare test di dose/risposta su una selezione da 6 a 10 specie vegetali di monocotiledoni o dicotiledoni, rappresentative di quanti più gruppi tassonomici possibile.

8.7. Effetti su altri organismi terrestri (flora e fauna)

Occorre presentare gli eventuali dati disponibili relativamente agli effetti del prodotto su altri organismi terrestri.

8.8. Effetti sui metodi biologici di trattamento della acque reflue

Il test deve fornire indicazioni in merito al potenziale della sostanza attiva sui sistemi biologici di trattamento delle acque reflue.

Circostanze di necessità delle prove

Nel caso in cui l'uso di prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva possa dar luogo ad effetti avversi sugli impianti di trattamento delle acque reflue, è necessario indicare gli effetti sui metodi biologici di trattamento delle acque reflue.

8.9. Dati di monitoraggio

Occorre indicare i dati di monitoraggio disponibili relativi agli effetti avversi della sostanza attiva sugli organismi non bersaglio.

SEZIONE 9

Dati tratti dalla letteratura

Occorre presentare una sintesi di tutti i dati pertinenti tratti dalla letteratura scientifica sottoposta a peer review sulla sostanza attiva, sui metaboliti e sui prodotti di degradazione o di reazione e sui prodotti fitosanitari contenenti la sostanza attiva.

SEZIONE 10

Classificazione ed etichettatura

Le proposte di classificazione e di etichettatura della sostanza attiva a norma del regolamento (CE) n. 1272/2008 vanno presentate, motivate e devono includere:

- pittogrammi,

- avvertenze,

- indicazioni di pericolo, nonché

- consigli di prudenza.

«PARTE B

SOSTANZE ATTIVE CHE SONO MICRORGANISMI

INDICE

INTRODUZIONE ALLA PARTE B

1. Identità del richiedente, identità della sostanza attiva e informazioni sulla fabbricazione 

1.1. Richiedente 

1.2. Fabbricante 

1.3. Identità, tassonomia e filogenesi del microrganismo 

1.4. Specifiche dell'agente antiparassitario microbico fabbricato 

1.4.1. Contenuto di sostanza attiva 

1.4.2. Identità e quantificazione degli additivi, dei microrganismi contaminanti rilevanti e delle impurezze rilevanti 

1.4.2.1. Identità e quantificazione degli additivi 

1.4.2.2. Identità e contenuto dei microrganismi contaminanti rilevanti 

1.4.2.3. Identità e quantificazione delle impurezze rilevanti 

1.4.3. Profilo analitico dei lotti 

1.5. Informazioni sul processo di fabbricazione e sulle misure di controllo della sostanza attiva 

1.5.1. Produzione e controllo della qualità

1.5.2. Metodi e precauzioni raccomandati per la manipolazione, l'immagazzinamento, il trasporto o in caso di incendio 

1.5.3. Procedure di distruzione o di decontaminazione 

2. Proprietà biologiche del microrganismo 

2.1. Origine, presenza e storia d'impiego 

2.1.1. Origine e fonte di isolamento 

2.1.2. Presenza 

2.1.3. Storia d'impiego 

2.2. Ecologia e ciclo di vita del microrganismo 

2.3. Meccanismo d'azione sull'organismo bersaglio e gamma di ospiti 

2.4. Requisiti di crescita 

2.5. Infettività per l'organismo bersaglio 

2.6. Relazione con agenti patogeni noti per gli esseri umani e con agenti patogeni per gli organismi non bersaglio 

2.7. Stabilità genetica e fattori che la influenzano 

2.8. Informazioni sui metaboliti potenzialmente pericolosi 

2.9. Presenza di geni di resistenza antimicrobica trasferibili 

3. Ulteriori informazioni 

3.1. Funzione e organismo bersaglio 

3.2. Campo d'impiego previsto 

3.3. Colture o prodotti protetti o trattati 

3.4. Informazioni sull'eventuale sviluppo di resistenza negli organismi bersaglio 

3.5. Dati tratti dalla letteratura 

4. Metodi analitici 

4.1. Metodi per l'analisi dell'MPCA fabbricato 

4.2. Metodi per determinare la densità del microrganismo e quantificare i residui 

5. Effetti sulla salute umana 

5.1. Dati medici 

5.1.1. Misure terapeutiche e di primo intervento 

5.1.2. Controlli medici 

5.1.3. Informazioni su sensibilizzazione e allergenicità 

5.1.4. Osservazione diretta 

5.2. Valutazione dell'infettività e della patogenicità potenziali del microrganismo per gli esseri umani 

5.3. Studi sull'infettività e sulla patogenicità del microrganismo 

5.3.1. Infettività e patogenicità

5.3.1.1. Infettività e patogenicità orali 

5.3.1.2. Infettività e patogenicità intratracheali/intranasali 

5.3.1.3. Esposizione singola per via intravenosa, intraperitoneale o sottocutanea 

5.3.2. Coltura cellulare 

5.4. Studi specifici sull'infettività e sulla patogenicità del microrganismo 

5.5. Informazioni e studi di tossicità sui metaboliti 

5.5.1. Informazioni sui metaboliti 

5.5.2. Ulteriori studi di tossicità sui metaboliti potenzialmente pericolosi 

6. Residui in o su prodotti, alimenti per l'uomo e alimenti per gli animali trattati 

6.1. Stima dell'esposizione dei consumatori ai residui 

6.2. Produzione di dati sui residui 

7. Presenza ambientale del microrganismo, compresi il destino e il comportamento dei metaboliti potenzialmente pericolosi 

7.1. Presenza ambientale del microrganismo 

7.1.1. Densità ambientale prevista del microrganismo 

7.1.1.1. Suolo 

7.1.1.2. Acqua 

7.1.2. Esposizione a microrganismi notoriamente patogeni per le piante o per altri organismi 

7.1.3. Valutazione qualitativa dell'esposizione al microrganismo 

7.1.4. Dati sperimentali sull'esposizione al microrganismo 

7.2. Destino e comportamento dei metaboliti potenzialmente pericolosi 

7.2.1. Concentrazione ambientale prevista 

7.2.2. Valutazione qualitativa dell'esposizione 

7.2.3. Dati sperimentali sull'esposizione 

8. Studi ecotossicologici 

8.1. Effetti sui vertebrati terrestri 

8.2. Effetti sugli organismi acquatici 

8.2.1. Effetti sui pesci 

8.2.2. Effetti sugli invertebrati acquatici 

8.2.3. Effetti sulle alghe 

8.2.4. Effetti sulle macrofite acquatiche 

8.3. Effetti sulle api 

8.4. Effetti sugli artropodi non bersaglio diversi dalle api 

8.5. Effetti sui mesorganismi e sui macrorganismi non bersaglio nel suolo 

8.6. Effetti sulle piante terrestri non bersaglio 

8.7. Ulteriori studi sul microrganismo 

8.8. Informazioni e studi di tossicità sui metaboliti 

8.8.1. Informazioni sui metaboliti 

8.8.2. Ulteriori studi di tossicità sui metaboliti potenzialmente pericolosi

INTRODUZIONE ALLA PARTE B

i) La presente introduzione alla parte B integra l'introduzione del presente allegato con punti specifici per le sostanze attive che sono microrganismi.

ii) Ai fini della parte B si applicano le definizioni seguenti:

1) "ceppo": una variante genetica di un organismo nel suo livello tassonomico (specie) costituita dai discendenti di un singolo isolamento in coltura pura a partire dalla matrice originaria (ad esempio l'ambiente) e generalmente costituita da una successione di colture derivate in ultima istanza da un'unica colonia iniziale;

2) "unità formante colonia" ("CFU"): unità di misura utilizzata per stimare il numero di cellule batteriche o fungine in un campione che hanno la capacità di moltiplicarsi in condizioni di crescita controllate, con la conseguenza che una o più cellule si riproducono e si moltiplicano fino a formare una singola colonia visibile;

3) "unità internazionale" ("UI"): la quantità di una sostanza che produce un effetto specifico se sottoposta a prova conformemente a una procedura biologica riconosciuta a livello internazionale;

4) "agente antiparassitario microbico fabbricato" (Microbial Pest Control Agent, "MPCA fabbricato"): l'esito del processo di fabbricazione dei microrganismi destinati ad essere utilizzati come sostanza attiva in prodotti fitosanitari, costituito dai microrganismi e da qualsiasi additivo, metabolita (compresi i metaboliti potenzialmente pericolosi), impurezza chimica (comprese le impurezze rilevanti), microrganismo contaminante (compresi i microrganismi contaminanti rilevanti) e dalla frazione del substrato di coltura esaurito/residuo derivante dal processo di fabbricazione o, nel caso di processi di fabbricazione continui in cui non è possibile operare una rigorosa separazione tra la fabbricazione dei microrganismi e il processo di produzione del prodotto fitosanitario, una sostanza intermedia non isolata;

5) "additivo": un componente aggiunto alla sostanza attiva durante la sua fabbricazione per preservare la stabilità microbica e/o facilitare la manipolazione;

6) "purezza": il contenuto di microrganismo presente nell'MPCA fabbricato espresso in un'unità pertinente e il contenuto massimo di sostanze potenzialmente pericolose, se identificate;

7) "microrganismo contaminante rilevante": un microrganismo patogeno/infettivo presente per cause accidentali nell'MPCA fabbricato;

8) "coltura madre": una coltura starter costituita da un ceppo microbico utilizzata per fabbricare l'MPCA fabbricato o il prodotto fitosanitario finale;

9) "frazione del substrato di coltura esaurito/residuo": la frazione dell'MPCA fabbricato costituita da materiali di partenza residui o trasformati, esclusi i microrganismi che sono le sostanze attive, i metaboliti potenzialmente pericolosi, gli additivi, i microrganismi contaminanti rilevanti e le impurezze rilevanti;

10) "materiale di partenza": sostanze utilizzate nel processo di fabbricazione dell'MPCA fabbricato come substrato e/o agente tampone;

11) "nicchia ecologica": una funzione ecologica e spazi fisici effettivi occupati da una determinata specie nell'ambito della comunità o dell'ecosistema;

12) "gamma di ospiti": la gamma delle diverse specie biologiche ospiti che possono essere infettate da una specie microbica o da un ceppo microbico;

13) "infettività": la capacità di un microrganismo di provocare un'infezione;

14) "infezione": l'introduzione o l'ingresso non opportunistici di un microrganismo in un ospite sensibile, laddove tale microrganismo è in grado di riprodursi formando nuove unità infettive e persistere nell'ospite, a prescindere dal fatto che il microrganismo causi o no effetti patologici o malattia;

15) "patogenicità": la capacità non opportunistica di un microrganismo di causare lesioni e danni all'ospite in caso di infezione;

16) "non opportunistico": una condizione in cui un microrganismo provoca un'infezione o causa lesioni o danni quando l'ospite non è indebolito da un fattore di predisposizione (ad esempio un sistema immunitario compromesso per cause non correlate);

17) "infezione opportunistica": un'infezione che si manifesta in un ospite indebolito da un fattore di predisposizione (ad esempio un sistema immunitario compromesso per cause non correlate);

18) "virulenza": il grado di patogenicità che un microrganismo patogeno è in grado di esercitare nell'ospite;

19) "fattore di virulenza": un fattore che aumenta la patogenicità/virulenza di un microrganismo;

20) "metabolita potenzialmente pericoloso": un metabolita prodotto dal microrganismo oggetto di valutazione, con tossicità nota o attività antimicrobica rilevante nota, presente nell'MPCA fabbricato a livelli che possono presentare un rischio per la salute umana o animale o per l'ambiente e/o in relazione al quale non è possibile dimostrare in maniera adeguata che la sua produzione in situ non è rilevante ai fini della valutazione del rischio;

21) "produzione in situ": la produzione di un metabolita da parte del microrganismo dopo l'applicazione del prodotto fitosanitario contenente tale microrganismo;

22) "livello di fondo di un metabolita": il livello di un metabolita che può manifestarsi nei pertinenti ambienti europei (comprese anche fonti diverse dai prodotti fitosanitari) e/o negli alimenti per l'uomo e negli alimenti per gli animali (ad esempio parti commestibili di vegetali), quando i microrganismi sono in condizioni di crescere, riprodursi e produrre tale metabolita in presenza di un ospite o della disponibilità di fonti di carbonio e di nutrienti, tenuto conto delle elevate densità di ospiti e di nutrienti;

23) "resistenza antimicrobica": la capacità intrinseca o acquisita di un microrganismo di moltiplicarsi in presenza di un agente antimicrobico a concentrazioni rilevanti per le misure terapeutiche nella medicina umana o veterinaria rendendo tale sostanza inefficace dal punto di vista terapeutico;

24) "agente antimicrobico": qualsiasi agente antibatterico, antivirale, antifungino, antielmintico o antiprotozoico che è una sostanza di origine naturale, semisintetica o sintetica e che, a concentrazioni in vivo, uccide i microrganismi o ne inibisce la crescita interagendo con un bersaglio specifico;

25) "resistenza antimicrobica acquisita": una nuova resistenza non intrinseca e acquisita che consente a un microrganismo di sopravvivere o moltiplicarsi in presenza di un agente antimicrobico a concentrazioni superiori a quelle che inibiscono ceppi selvatici della stessa specie;

26) "resistenza antimicrobica intrinseca": tutte le proprietà intrinseche di una specie microbica che limitano l'azione degli agenti antimicrobici consentendo a tale specie di sopravvivere e moltiplicarsi in presenza degli agenti antimicrobici a concentrazioni rilevanti per i loro impieghi terapeutici. Le proprietà intrinseche dei microrganismi sono considerate non trasferibili e possono includere caratteristiche strutturali quali la mancanza di bersagli farmacologici, l'impermeabilità degli involucri cellulari, l'attività delle pompe di efflusso multifarmaco o l'attività degli enzimi metabolici. Un gene di resistenza antimicrobica è considerato intrinseco se si trova su un cromosoma in assenza di un elemento genetico mobile ed è condiviso dalla maggior parte dei ceppi selvatici della stessa specie;

27) "attività antimicrobica rilevante": l'attività antimicrobica causata da agenti antimicrobici rilevanti;

28) "agenti antimicrobici rilevanti": tutti gli agenti antimicrobici importanti per l'uso terapeutico negli esseri umani o negli animali, quali descritti nelle ultime versioni disponibili al momento della presentazione del fascicolo:

- in un elenco adottato in virtù del regolamento (UE) 2021/1760 della Commissione [18] conformemente all'articolo 37, paragrafo 5, del regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio [19], oppure

- dall'Organizzazione mondiale della sanità negli elenchi degli antimicrobici di importanza critica, degli antimicrobici estremamente importanti e degli antimicrobici importanti per la medicina umana [20].

29) "viroide": appartenente a una classe di agenti infettivi formati da un breve filamento di RNA non associato a proteine. L'RNA non contiene codici per le proteine e non è tradotto, ma è replicato dagli enzimi della cellula ospite;

30) "densità ambientale prevista": stima prudente della densità di popolazione del microrganismo nel suolo o nelle acque di superficie al momento dell'applicazione conformemente alle condizioni d'uso, calcolata sulla base della dose di applicazione massima e del numero massimo di applicazioni all'anno del prodotto fitosanitario contenente il microrganismo.

iii) Le informazioni tratte dalla letteratura scientifica sottoposta a peer review di cui al punto 1.4 dell'introduzione devono essere fornite al livello tassonomico pertinente del microrganismo (ad esempio ceppo, specie, genere). Deve essere fornita una spiegazione del motivo per cui il livello tassonomico scelto è considerato pertinente ai fini del requisito relativo ai dati in questione.

iv) Possono essere fornite e presentate in forma di sintesi anche altre fonti di informazione disponibili, come i rapporti medici.

v) Se del caso o laddove espressamente indicato nei requisiti relativi ai dati, i disciplinari per le prove quali descritti nella parte A devono essere utilizzati anche per la presente parte, dopo essere stati adattati in modo da renderli adeguati ai composti chimici presenti nell'MPCA fabbricato.

vi) Per le prove effettuate deve essere fornita una descrizione dettagliata (specifiche) del materiale utilizzato e delle impurezze in esso contenute conformemente al punto 1.4. Se sono condotti utilizzando microrganismi prodotti in laboratorio o in un impianto di produzione pilota, gli studi devono essere ripetuti utilizzando l'MPCA fabbricato, salvo nel caso in cui si possa dimostrare che il materiale di prova utilizzato è sostanzialmente lo stesso ai fini delle prove e della valutazione.

vii) Se la sostanza attiva è un microrganismo geneticamente modificato, deve essere presentata una copia della valutazione dei dati relativi alla valutazione dei rischi, come previsto all'articolo 48 del regolamento (CE) n. 1107/2009.

viii) La valutazione della patogenicità e dell'infettività dei microrganismi deve fondarsi su un approccio basato sulla forza probante dei dati, tenuto presente che:

- le prove sugli animali possono non essere sempre adatte per l'estrapolazione agli esseri umani a causa delle differenze tra gli esseri umani e gli animali sottoposti a prova (ad esempio per quanto riguarda il sistema immunitario, il microbioma), e

- i microrganismi possono avere una gamma di ospiti ristretta; pertanto non si può sempre presumere che un microrganismo che non causa malattie negli animali sottoposti a prova abbia lo stesso risultato negli esseri umani e viceversa.

ix) Le informazioni sul microrganismo devono essere sufficienti a consentire una valutazione del rischio di resistenza antimicrobica.

x) Fino a quando non saranno disponibili metodi convalidati per le prove di sensibilizzazione cutanea e respiratoria causata da microrganismi, tutti i microrganismi devono essere considerati potenziali sensibilizzanti.

1. IDENTITA' DEL RICHIEDENTE, IDENTITA' DELLA SOSTANZA ATTIVA E INFORMAZIONI SULLA FABBRICAZIONE

1.1. Richiedente

Devono essere indicati il nome e l'indirizzo del richiedente nonché il nome, l'indirizzo, il numero di telefono e l'indirizzo email di una persona di contatto.

1.2. Fabbricante

Devono essere fornite le seguenti informazioni:

a) il nome e l'indirizzo del fabbricante della sostanza attiva;

b) il nome e l'indirizzo di ogni impianto di fabbricazione in cui la sostanza attiva è o sarà prodotta;

c) una persona di contatto (preferibilmente a livello centrale), compresi il nome, il numero di telefono e l'indirizzo email.

Nei casi in cui, dopo l'approvazione del microrganismo, vi siano modifiche nell'indirizzo o nel numero dei fabbricanti, le informazioni richieste devono essere trasmesse nuovamente.

1.3. Identità, tassonomia e filogenesi del microrganismo

Le informazioni fornite devono consentire di identificare e caratterizzare il microrganismo in modo inequivocabile.

i) Il microrganismo deve essere depositato in una collezione di colture riconosciuta a livello internazionale al momento della presentazione del fascicolo. Devono essere comunicati i dati di contatto della collezione di colture e il numero di registrazione.

ii) Il microrganismo deve essere identificato come appartenente in modo inequivocabile a una determinata specie sulla base delle informazioni scientifiche più recenti e denominato a livello di ceppo, includendo qualsiasi altra designazione eventualmente pertinente per il microrganismo (ad esempio a livello di isolato, se pertinente per i virus). Devono essere indicati il suo nome scientifico e gruppo tassonomico, compresi la tradizionale tassonomia linneana (regno, phylum, classe, ordine, famiglia, genere, specie e ceppo) e i taxa filogenetici liberi da ranghi stabiliti tra i suddetti ranghi linneani e qualsiasi altra denominazione pertinente per il microrganismo (ad esempio serovar, patovar, biovar).

iii) Devono essere forniti tutti i nomi sinonimi, alternativi e sostitutivi noti. Devono essere indicati anche i nomi in codice eventualmente utilizzati durante lo sviluppo.

iv) Deve essere fornito un albero filogenetico che comprenda il microrganismo. La scala dell'albero filogenetico deve essere selezionata in modo da comprendere i ceppi e le specie pertinenti (ad esempio in caso di uso del read-across tra ceppi o specie correlati dal punto di vista tassonomico per soddisfare i requisiti relativi ai dati). I nomi sostitutivi dei microrganismi o dei gruppi tassonomici compresi possono essere indicati nell'albero filogenetico.

v) Si deve indicare se il microrganismo è di tipo selvatico o è un mutante (spontaneo o indotto), oppure se è stato geneticamente modificato. Se il microrganismo è un mutante o è stato modificato, devono essere indicate tutte le differenze note nelle proprietà, comprese le differenze genetiche, tra il microrganismo modificato e il ceppo selvatico originario. Deve essere indicata la tecnica utilizzata per la modifica.

1.4. Specifiche dell'agente antiparassitario microbico fabbricato

1.4.1. Contenuto di sostanza attiva

Il contenuto minimo e massimo di microrganismo nell'MPCA fabbricato devono essere ricavati dall'analisi di cinque lotti rappresentativi come indicato al punto 1.4.3 e devono essere comunicati. Il contenuto deve essere espresso in un'unità microbica appropriata che rifletta nel modo più accurato l'azione fitosanitaria, ad esempio in numero di unità attive, di unità formanti colonie o di unità internazionali per volume o peso, o in qualsiasi altro modo pertinente ai fini della valutazione dei rischi relativa al microrganismo. Deve essere fornita una motivazione della pertinenza dell'unità microbica utilizzata nel contesto delle prove da condurre. Tale unità deve essere impiegata in modo coerente negli studi e nei dati tratti dalla letteratura forniti. Qualora siano trasmessi dati tratti dalla letteratura con unità diverse, deve essere fornito un nuovo calcolo basato sulle unità utilizzate.

Qualora si dichiari che uno o più metaboliti presenti nell'MPCA fabbricato contribuiscono all'azione fitosanitaria, il contenuto di tali metaboliti deve essere indicato come stabilito al punto 1.9 della parte A.

1.4.2. Identità e quantificazione degli additivi, dei microrganismi contaminanti rilevanti e delle impurezze rilevanti

I dati su additivi, microrganismi contaminanti rilevanti, impurezze rilevanti e metaboliti potenzialmente pericolosi presenti nell'MPCA fabbricato devono essere ricavati direttamente dall'analisi di cinque lotti rappresentativi come indicato al punto 1.4.3 e devono essere comunicati.

1.4.2.1. Identità e quantificazione degli additivi

Devono essere indicati l'identità e il contenuto minimo e massimo in g/kg di ciascun additivo nell'MPCA fabbricato.

1.4.2.2. Identità e contenuto dei microrganismi contaminanti rilevanti

Devono essere indicati l'identità e il contenuto massimo dei microrganismi contaminanti rilevanti nell'MPCA fabbricato, espressi nell'unità appropriata.

1.4.2.3. Identità e quantificazione delle impurezze rilevanti

Devono essere indicati l'identità e il contenuto massimo in g/kg di impurezze chimiche presenti nell'MPCA fabbricato e rilevanti per via delle proprietà tossicologiche, ecotossicologiche o ambientali indesiderabili, compresi anche i metaboliti potenzialmente pericolosi prodotti dal microrganismo come impurezze nel fermentatore di fabbricazione.

1.4.3. Profilo analitico dei lotti

Devono essere analizzati almeno cinque lotti rappresentativi della produzione recente e attuale del microrganismo. La data di fabbricazione di tutti i lotti rappresentativi deve collocarsi negli ultimi cinque anni. Devono essere indicate le date di fabbricazione dei lotti rappresentativi e le dimensioni dei lotti.

Se la sostanza attiva è prodotta in impianti di fabbricazione differenti, è necessario indicare separatamente per ciascun impianto le informazioni richieste a norma del presente punto.

Se si riferiscono a un impianto di fabbricazione pilota, le informazioni richieste devono essere nuovamente fornite una volta che siano stati definiti i metodi e i procedimenti di produzione su scala industriale. Se disponibili, i dati relativi alla produzione su scala industriale devono essere forniti prima dell'approvazione a norma del regolamento (CE) n. 1107/2009. Se i dati relativi alla produzione su scala industriale non sono disponibili, è necessario fornire una giustificazione.

1.5. Informazioni sul processo di fabbricazione e sulle misure di controllo della sostanza attiva

1.5.1. Produzione e controllo della qualità

Per tutte le fasi del processo di fabbricazione devono essere fornite informazioni sul metodo di produzione del microrganismo in grande scala. Tali informazioni devono comprendere le pertinenti descrizioni dei seguenti elementi:

- materiali di partenza,

- sterilizzazione dei substrati di coltura (ad esempio mediante autoclave),

- livello iniziale di inoculo per il substrato di coltura (ad esempio numero di conidi/g di substrato di coltura asciutto),

- condizioni delle colture e dei substrati (ad esempio pH, temperatura, attività dell'acqua (aw)),

- fase della curva di crescita e fase di crescita del microrganismo durante il processo di produzione,

- rapporto cellule vegetative/(endo)spore,

- processo di fermentazione,

- purificazione e disidratazione cellulare,

- altri parametri tecnici (ad esempio protocolli di centrifugazione).

Deve essere indicato il tipo di processo di fabbricazione (ad esempio processo continuo o in batch).

Deve essere effettuato un controllo permanente della qualità sia del metodo/processo di produzione che del prodotto e devono essere presentati i criteri di garanzia della qualità. Deve essere in particolare monitorata l'eventuale insorgenza di qualsiasi modificazione spontanea delle caratteristiche del microrganismo. Deve essere indicato il punto del processo in cui sono attuate le fasi di garanzia della qualità e devono essere descritte le modalità di prelievo dei campioni per il controllo di qualità.

Occorre descrivere e specificare le tecniche utilizzate per assicurare l'uniformità del prodotto e i metodi di prova finalizzati alla standardizzazione, al mantenimento e alla purezza dello stesso, onde prevenire la presenza di microrganismi contaminanti rilevanti e di impurezze rilevanti nell'MPCA fabbricato.

Devono essere fornite informazioni sulla possibile perdita di attività delle colture di partenza, assieme ai corrispondenti metodi per la sua valutazione. Se del caso, deve essere descritto qualsiasi metodo inteso a prevenire la perdita degli effetti del microrganismo sull'organismo bersaglio.

1.5.2. Metodi e precauzioni raccomandati per la manipolazione, l'immagazzinamento, il trasporto o in caso di incendio

Per l'MPCA fabbricato deve essere fornita una scheda di dati di sicurezza a norma dell'articolo 31 del regolamento (CE) n. 1907/2006 [21].

1.5.3. Procedure di distruzione o di decontaminazione

Devono essere descritti i metodi utilizzati per lo smaltimento sicuro dell'MPCA fabbricato o, se necessario, per rendere il microrganismo non vitale prima dello smaltimento dell'MPCA fabbricato (ad esempio metodi chimici o sterilizzazione in autoclave), come pure i metodi utilizzati per lo smaltimento degli imballaggi e di altri materiali contaminati.

Devono essere fornite informazioni che consentano di stabilire l'efficacia sul campo e la sicurezza di tali metodi.

2. PROPRIETA' BIOLOGICHE DEL MICRORGANISMO

2.1. Origine, presenza e storia d'impiego

2.1.1. Origine e fonte di isolamento

Devono essere indicati l'ubicazione geografica e il comparto ambientale (ad esempio substrato, organismi ospiti) in cui il microrganismo è stato isolato. Devono essere indicati il metodo di isolamento e la procedura di selezione del microrganismo.

2.1.2. Presenza

Deve essere descritta la distribuzione geografica del microrganismo.

Devono essere descritti i comparti ambientali in cui già si prevede che il microrganismo sia presente (ad esempio suolo, acqua, rizosfera, fillosfera, organismo ospite).

Se del caso, devono essere descritti i prodotti alimentari per l'uomo o per gli animali in cui già si prevede che il microrganismo sia presente.

Le informazioni di cui al presente punto devono essere fornite al più alto livello tassonomico maggiormente pertinente (ad esempio ceppo, specie, genere) e la scelta del più alto livello tassonomico pertinente deve essere motivata.

2.1.3. Storia d'impiego

Devono essere descritti gli impieghi noti precedenti e attuali del microrganismo (ad esempio ricerca, impiego commerciale, impieghi valutati per raccomandare lo status di presunzione qualificata di sicurezza [22]). La descrizione deve comprendere sia gli impieghi nei prodotti fitosanitari che altri impieghi (ad esempio impieghi e/o valutazioni nell'ambito di altri quadri normativi, interventi di biorisanamento e impieghi negli alimenti per l'uomo e negli alimenti per gli animali).

Le informazioni di cui al presente punto devono essere fornite al più alto livello tassonomico maggiormente pertinente (ad esempio ceppo, specie, genere). La scelta del più alto livello tassonomico pertinente deve essere motivata.

2.2. Ecologia e ciclo di vita del microrganismo

Devono essere descritti i cicli di vita noti del microrganismo, i suoi stili di vita (ad esempio parassitario, saprofitario, endofitico, patogeno) e le relative nicchie ecologiche, come pure tutte le forme che possono presentarsi e il tipo di riproduzione.

Per i batteriofagi devono essere fornite, se del caso, informazioni sulle proprietà lisogene e litiche.

Per i funghi e i batteri devono essere fornite, se del caso, informazioni riguardanti:

- le condizioni esterne per le fasi di riposo, la resistenza delle spore alle condizioni ambientali avverse, il periodo di sopravvivenza delle spore e le condizioni di germinazione, e/o

- la formazione di un biofilm.

2.3. Meccanismo d'azione sull'organismo bersaglio e gamma di ospiti

Devono essere fornite tutte le informazioni disponibili sui meccanismi d'azione contro gli organismi bersaglio.

Nel caso di un meccanismo d'azione patogeno o parassitario sull'organismo bersaglio, devono essere fornite informazioni sul punto di infezione e sulle modalità di penetrazione nell'organismo bersaglio, sulla dose infettiva e sulle fasi sensibili dell'organismo bersaglio. Devono essere indicati i risultati degli eventuali studi sperimentali.

Nel caso di un meccanismo d'azione basato su un metabolita potenzialmente pericoloso prodotto dal microrganismo oggetto di valutazione e identificato come prescritto al punto 2.8, devono essere fornite informazioni tratte dalla letteratura scientifica sottoposta a peer review o da qualsiasi altra fonte affidabile sul probabile meccanismo d'azione del metabolita potenzialmente pericoloso e sulla probabile via di esposizione dell'organismo bersaglio al metabolita potenzialmente pericoloso.

Tutti gli organismi ospiti noti del microrganismo devono essere elencati al livello tassonomico pertinente. Devono essere fornite le informazioni disponibili sulla possibile densità degli organismi ospiti, a sostegno dell'indicazione della presenza in natura dei microrganismi.

2.4. Requisiti di crescita

Devono essere descritte le condizioni necessarie per la crescita e la proliferazione del microrganismo (ad esempio ospite, nutrienti, pH, potenziale osmotico, umidità). Deve essere indicata la temperatura minima, ottimale e massima necessaria per la crescita e la proliferazione. Deve essere indicato il tempo di generazione in condizioni di crescita favorevoli.

2.5. Infettività per l'organismo bersaglio

Qualora siano descritti meccanismi d'azione patogeni sull'organismo bersaglio a norma del punto 2.3, devono essere indicati e descritti i fattori di virulenza e, se del caso, i fattori ambientali che li influenzano. Devono essere indicati i risultati di eventuali studi sperimentali pertinenti e/o dati/informazioni tratti dalla letteratura esistente al livello tassonomico pertinente.

2.6. Relazione con agenti patogeni noti per gli esseri umani e con agenti patogeni per gli organismi non bersaglio

Se il microrganismo è strettamente correlato dal punto di vista tassonomico con agenti patogeni noti per gli esseri umani, gli animali, le colture o altre specie non bersaglio, il richiedente deve:

- elencare gli agenti patogeni e il tipo di malattie note causate,

- descrivere i fattori di virulenza noti associati agli agenti patogeni,

- descrivere i fattori di virulenza noti associati al microrganismo che è la sostanza attiva,

- descrivere la relazione filogenetica tra il microrganismo e gli agenti patogeni correlati dal punto di vista tassonomico identificati,

- descrivere la modalità o i mezzi per distinguere il microrganismo attivo dalle specie patogene.

2.7. Stabilità genetica e fattori che la influenzano

Se il microrganismo è una variante non virulenta di un virus fitopatogeno, deve essere indicata la probabilità che riacquisti la virulenza mediante mutazione dopo l'applicazione alle condizioni d'impiego proposte, come pure informazioni sulle misure che possono essere adottate per ridurre la probabilità di tale evenienza e l'efficacia sul campo di tali misure.

2.8. Informazioni sui metaboliti potenzialmente pericolosi

Il richiedente deve identificare ed elencare, a norma del presente punto, i metaboliti potenzialmente pericolosi prodotti dal microrganismo, compresa una sintesi delle informazioni trasmesse a norma dei punti 5.5.1, 8.8.1, 6.1, 7.2.1 e 7.2.2 utilizzate per identificare i metaboliti potenzialmente pericolosi o escluderne la potenziale pericolosità, salvo nel caso in cui il microrganismo sia un virus.

I metaboliti potenzialmente pericolosi possono essere identificati sulla base della letteratura scientifica o dell'osservazione della tossicità, dell'ecotossicità o dell'attività antimicrobica negli studi condotti sul microrganismo o su ceppi strettamente correlati dal punto di vista tassonomico. L'assenza dei geni necessari per la produzione dei possibili metaboliti potenzialmente pericolosi identificati, evidenziata mediante metodi genomici appropriati (ad esempio sequenziamento dell'intero genoma), deve essere considerata come prova dell'assenza di tale pericolo relativamente ai metaboliti in questione.

Tutte le informazioni disponibili (ad esempio letteratura scientifica, studi sperimentali) sui metaboliti e sui pericoli individuati ad essi associati (ad esempio la caratterizzazione tossicologica) come pure, se del caso, sull'esposizione al metabolita, devono essere trasmesse a norma dei punti pertinenti (ossia i punti 5.5, 6.1, 6.2 e 7.2, se pertinenti per la salute umana e animale, e i punti 7.2 e 8.8, se pertinenti per gli organismi non bersaglio).

2.9. Presenza di geni di resistenza antimicrobica trasferibili

Se il microrganismo è un batterio, le informazioni sull'eventuale resistenza agli agenti antimicrobici rilevanti devono essere riportate a livello di ceppo e deve essere indicato se i geni di resistenza antimicrobica sono acquisiti, trasferibili e funzionali. Le informazioni fornite devono essere sufficienti a effettuare una valutazione dei rischi per la salute umana e animale dovuti a un possibile trasferimento dei pertinenti geni di resistenza antimicrobica.

3. ULTERIORI INFORMAZIONI

3.1. Funzione e organismo bersaglio

La funzione biologica deve essere indicata tra le seguenti:

- controllo dei batteri,

- controllo dei funghi,

- controllo dei virus,

- controllo degli insetti,

- controllo degli acari,

- controllo dei molluschi,

- controllo dei nematodi,

- controllo dei vegetali,

- altro (specificare).

3.2. Campo d'impiego previsto

Specificare i campi d'impiego, esistenti e proposti, dei prodotti fitosanitari contenenti il microrganismo selezionandoli tra i seguenti:

- uso in campo (agricoltura, orticoltura, silvicoltura e viticoltura),

- colture protette (serre),

- zone non coltivate,

- giardinaggio domestico,

- piante da interni,

- alimenti per l'uomo e alimenti per gli animali immagazzinati,

- trattamento delle sementi,

- altro (specificare).

3.3. Colture o prodotti protetti o trattati

Deve essere precisato l'uso attuale o previsto in termini di colture, gruppi di colture, piante o prodotti vegetali protetti.

3.4. Informazioni sull'eventuale sviluppo di resistenza negli organismi bersaglio

Devono essere fornite le informazioni disponibili tratte dalla letteratura scientifica sottoposta a peer review o da qualsiasi altra fonte affidabile sull'eventuale sviluppo di resistenza o di resistenza crociata degli organismi bersaglio. Se possibile, devono essere descritte le opportune strategie di gestione.

3.5. Dati tratti dalla letteratura

Deve essere fornita una sintesi della revisione sistematica della letteratura scientifica sottoposta a peer review utilizzata per fornire i dati richiesti a norma della parte B, comprese indicazioni riguardanti le banche dati bibliografiche utilizzate, i criteri per la valutazione della pertinenza e dell'affidabilità con riferimento ai requisiti relativi ai dati e le strategie di ricerca ecc.

Nella sintesi devono essere elencati i riferimenti utilizzati per la compilazione del fascicolo, indicando i punti per cui i rispettivi riferimenti sono pertinenti.

4. METODI ANALITICI

Introduzione

Devono essere utilizzati metodi analitici nel contesto dell'analisi della conformità dei lotti di fabbricazione alle specifiche concordate, se del caso (sezione 1), e della produzione di dati per la valutazione dei rischi per quanto riguarda la tossicologia umana o l'ecotossicologia. I metodi analitici devono sostenere anche le fasi post-approvazione, ad esempio per monitorare i residui sulle colture (sezione 6), se del caso. La scelta del metodo utilizzato deve essere motivata.

Devono essere fornite descrizioni dei metodi comprendenti informazioni dettagliate sulle attrezzature, sui materiali utilizzati e sulle condizioni necessarie. Deve essere indicata l'applicabilità di qualsiasi metodo internazionalmente riconosciuto.

I dati relativi alla specificità, alla linearità, all'accuratezza e alla ripetibilità di cui ai punti 4.1 e 4.2 della parte A sono necessari anche per i metodi di chimica analitica utilizzati per analizzare le impurezze rilevanti, i metaboliti potenzialmente pericolosi e gli additivi presenti nell'MPCA fabbricato.

Su richiesta dello Stato membro relatore devono essere forniti i seguenti elementi:

i) campioni dell'MPCA fabbricato;

ii) se tecnicamente possibile, standard analitici dei metaboliti potenzialmente pericolosi e di tutti gli altri componenti compresi nella definizione di residuo (qualora tale campione non sia fornito deve essere fornita una motivazione);

iii) se disponibili, campioni delle sostanze di riferimento per le impurezze rilevanti.

4.1. Metodi per l'analisi dell'MPCA fabbricato

Devono essere descritti i seguenti metodi, fornendo i dati di convalida:

a) i metodi per l'identificazione del microrganismo prescritti conformemente ai punti 1.3.ii) e 1.3.iv), compresi i metodi di analisi molecolare o fenotipici più appropriati, basati su marcatori genotipici o fenotipici unici per distinguere il ceppo da altri ceppi appartenenti alla stessa specie, con informazioni sulle procedure di prova e sui criteri appropriati utilizzati per l'identificazione (ad esempio morfologia, biochimica, sierologia e identificazione molecolare);

b) i metodi per la caratterizzazione del microrganismo, compresi i metodi di analisi molecolare o i metodi fenotipici più appropriati, come prescritto alla sezione 2, con informazioni sulle procedure di prova e sui criteri appropriati utilizzati per l'identificazione (ad esempio morfologia, biochimica, sierologia e identificazione molecolare);

c) i metodi per la fornitura di informazioni sulla possibile variabilità della coltura madre/del microrganismo attivo e sulla sua stabilità durante l'immagazzinamento (compresa la perdita di attività e la sua valutazione), come prescritto alla sezione 1;

d) i metodi per la differenziazione di un mutante spontaneo o indotto del microrganismo dal ceppo selvatico originario compresi, ad esempio, i metodi di analisi molecolare più appropriati, come prescritto alla sezione 1;

e) i metodi per la determinazione della purezza della coltura madre da cui sono prodotti i lotti e i metodi per controllare tale purezza, compresi ad esempio i metodi di analisi molecolare più appropriati come prescritto alla sezione 1;

f) i metodi per la determinazione del contenuto di microrganismo nel fermentatore di fabbricazione e i metodi per l'individuazione e il computo dei microrganismi contaminanti rilevanti, come prescritto alla sezione 1, per consentire la verifica della conformità del materiale/lotto a una soglia massima di microrganismo contaminante rilevante;

g) i metodi per la determinazione delle impurezze rilevanti, dei metaboliti potenzialmente pericolosi e degli additivi, qualora siano presenti nel materiale di fabbricazione, come prescritto alla sezione 1.

4.2. Metodi per determinare la densità del microrganismo e quantificare i residui

Devono essere descritti i metodi utilizzati per determinare e quantificare:

- la densità dei microrganismi, se del caso, come prescritto ai punti 5.3, 5.4, 6.1 e 7.1.4 e alla sezione 8,

- i residui di metaboliti potenzialmente pericolosi, se del caso, come prescritto ai punti 2.8, 5.5 e 8.8 e alla sezione 6, sulle e/o nelle colture, negli alimenti per l'uomo, negli alimenti per gli animali, nei tessuti e nei liquidi fisiologici animali e umani e nei pertinenti comparti ambientali.

Se del caso, devono essere descritti i metodi per il monitoraggio post-approvazione. I metodi post-approvazione devono essere i più semplici possibile, comportare costi minimi e basarsi sull'impiego di attrezzature comunemente disponibili.

5. EFFETTI SULLA SALUTE UMANA

Introduzione

i) Le informazioni trasmesse, insieme a quelle fornite per uno o più prodotti fitosanitari contenenti il microrganismo, devono essere sufficienti a effettuare una valutazione dei rischi per la salute umana e animale (ossia le specie normalmente alimentate e detenute dall'uomo o gli animali destinati alla produzione alimentare):

(a) direttamente e/o indirettamente associati alla manipolazione e all'uso di prodotti fitosanitari contenenti il microrganismo;

(b) associati alla manipolazione di prodotti trattati; e

(c) derivanti da residui o impurezze che restano negli alimenti e nell'acqua.

Inoltre le informazioni fornite devono essere sufficienti a:

- consentire di decidere se il microrganismo debba essere approvato,

- specificare le opportune condizioni o restrizioni cui subordinare l'approvazione,

- specificare le frasi relative al rischio e alla sicurezza ai fini della protezione della salute umana e animale e dell'ambiente da apporre sull'imballaggio (contenitori),

- individuare le pertinenti misure di primo intervento e le opportune misure diagnostiche e terapeutiche da adottare in caso di infezione o di altri effetti avversi negli esseri umani.

ii) Devono essere indicati tutti gli effetti avversi riscontrati nel corso delle indagini. Devono essere altresì effettuate le indagini eventualmente necessarie al fine di individuare il probabile meccanismo implicato e valutare la rilevanza di tali effetti.

iii) In tutti gli studi deve essere indicata la dose reale massima somministrata dei microrganismi o del metabolita potenzialmente pericoloso, espressa in unità appropriate per kg di peso corporeo (ad esempio CFU/kg) o in qualsiasi altra unità appropriata. La scelta dell'unità deve essere motivata.

iv) Le informazioni disponibili sull'identità e sulle proprietà biologiche del microrganismo (sezioni 1 e 2) nonché i rapporti sanitari e medici possono essere sufficienti a valutare il potenziale di infettività e di patogenicità del microrganismo.

v) Per completare la valutazione degli effetti sulla salute umana possono essere necessari ulteriori studi, il cui tipo deve essere deciso caso per caso sulla base del parere di esperti, in funzione delle informazioni disponibili fornite, in particolare per quanto riguarda le proprietà biologiche del microrganismo. In attesa dell'adozione di disciplinari specifici a livello internazionale, le informazioni richieste devono essere prodotte applicando i disciplinari per le prove esistenti.

vi) Devono essere condotti ulteriori studi (cfr. punto 5.4) se le informazioni disponibili (cfr. punto 5.2) o le prove di cui al punto 5.3 richiedono ulteriori indagini o hanno evidenziato effetti avversi sulla salute. Il tipo di studio da effettuare è determinato in funzione degli effetti osservati.

5.1. Dati medici

5.1.1. Misure terapeutiche e di primo intervento

Devono essere descritti i regimi terapeutici e le misure di primo intervento da applicare in caso di ingestione, inalazione o contaminazione oculare e cutanea. Devono essere fornite le informazioni disponibili basate sull'esperienza pratica o su fondamenti teorici.

Se disponibili e fatte salve le disposizioni dell'articolo 10 della direttiva 98/24/CE [23], devono essere forniti informazioni e dati pratici utili al riconoscimento dei sintomi di infezione o di patogenicità e riguardanti l'efficacia sul campo delle misure terapeutiche.

Per i microrganismi, esclusi i virus, devono essere elencati gli agenti antimicrobici aventi efficacia sul campo contro il microrganismo. Qualora siano identificati metaboliti potenzialmente pericolosi, come prescritto al punto 2.8, deve essere indicata l'efficacia sul campo degli antagonisti noti di tali metaboliti.

5.1.2. Controlli medici

Devono essere presentati i rapporti disponibili dei programmi di sorveglianza sulla salute dei lavoratori. Tali rapporti possono riferirsi al ceppo oggetto di valutazione, a ceppi strettamente correlati dal punto di vista tassonomico o a metaboliti potenzialmente pericolosi, e devono essere suffragati da informazioni concernenti la progettazione del programma, l'uso di opportune misure di protezione, ivi inclusi i dispositivi di protezione individuale, e l'esposizione al microrganismo o ai metaboliti potenzialmente pericolosi. Tali rapporti devono contenere, se disponibili, dati relativi agli effetti sulle persone esposte al microrganismo o ai metaboliti potenzialmente pericolosi negli impianti di fabbricazione o dopo l'applicazione del microrganismo (ad esempio agricoltori o ricercatori). Tali rapporti, se disponibili, devono riguardare anche dati sulla sensibilizzazione e/o sulle reazioni allergiche.

In caso di effetti avversi occorre valutare con attenzione se la sensibilità del soggetto possa essere stata influenzata da condizioni di predisposizione quali, ad esempio, malattie preesistenti, assunzione di medicinali, immunodeficienza, gravidanza o allattamento.

5.1.3. Informazioni su sensibilizzazione e allergenicità

Devono essere presentati i rapporti disponibili tratti dalla letteratura pubblicata sottoposta a peer review concernenti il microrganismo o organismi strettamente correlati dello stesso gruppo tassonomico e riguardanti la sensibilizzazione negli esseri umani. A causa dell'indisponibilità di un metodo adeguato per valutare il potenziale di sensibilizzazione dei microrganismi, questi ultimi devono essere considerati potenziali sensibilizzanti finché non diventa disponibile una prova convalidata e finché l'eventuale assenza di potenziale di sensibilizzazione non è dimostrata caso per caso.

5.1.4. Osservazione diretta

Devono essere presentati i rapporti disponibili tratti dalla letteratura pubblicata sottoposta a peer review concernenti il microrganismo o organismi strettamente correlati dello stesso gruppo tassonomico e riguardanti casi clinici di infezioni negli esseri umani, unitamente ai rapporti di studi di follow-up intrapresi. I rapporti devono contenere descrizioni della natura e del livello dell'esposizione, dei sintomi clinici osservati, delle misure terapeutiche e di primo intervento applicate, nonché le misurazioni e le altre osservazioni effettuate.

In caso di effetti avversi occorre valutare con attenzione se la sensibilità del soggetto possa essere stata influenzata da condizioni di predisposizione quali, ad esempio, malattie preesistenti, assunzione di medicinali, immunodeficienza, gravidanza o allattamento.

5.2. Valutazione dell'infettività e della patogenicità potenziali del microrganismo per gli esseri umani

Devono essere effettuati studi intesi a determinare l'infettività e la patogenicità potenziali del microrganismo, come stabilito ai punti 5.3.1 e 5.4, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che non sono previsti effetti di questo tipo. L'approccio basato sulla forza probante dei dati può essere fondato sulle informazioni fornite a norma dei punti 2.1, 2.3, 2.4, 2.6 e 5.1 e/o ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile (ad esempio la presunzione qualificata di sicurezza [24]). Al fine di motivare la mancata presentazione degli studi prescritti ai punti 5.3.1 e 5.4 deve essere elaborata una sintesi che tenga conto di tali informazioni per dimostrare l'assenza di infettività e di patogenicità per gli esseri umani.

5.3. Studi sull'infettività e sulla patogenicità del microrganismo

5.3.1. Infettività e patogenicità

Devono essere forniti e valutati studi, dati e informazioni come prescritto ai punti da 5.3.1.1 a 5.3.1.3, salvo nel caso in cui il richiedente possa dimostrare l'assenza di infettività e di patogenicità applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, come stabilito al punto 5.2. Tali studi, dati e informazioni devono essere sufficienti a consentire di individuare gli effetti di una singola esposizione al microrganismo e, in particolare, per stabilire o indicare:

- l'infettività e la patogenicità del microrganismo,

- il decorso e le caratteristiche degli effetti, con dettagli esaustivi sul piano dei mutamenti osservati (clinici e comportamentali) e degli eventuali rilevamenti macropatologici post mortem,

- i pericoli relativi associati alle diverse vie di esposizione, e

- le analisi nell'intero corso degli studi al fine di valutare l'eliminazione del microrganismo.

Se tali studi sono effettuati, il richiedente deve:

- adeguare il periodo di osservazione alle proprietà biologiche del microrganismo somministrato, in particolare al tempo di incubazione, alla velocità di eliminazione e ai tempi di osservazione degli effetti avversi di tale microrganismo,

- stimare, nel corso degli studi sull'infettività e sulla patogenicità, l'eliminazione dei microrganismi negli organi pertinenti per l'esame microbico (ad esempio fegato, reni, milza, polmoni, cervello, sangue e sito di somministrazione),

- tenere conto, in sede di valutazione dei risultati dello studio e della loro pertinenza per gli esseri umani, delle potenziali differenze di sensibilità al microrganismo tra specie (ossia la rilevanza della specie scelta da sottoporre a prova), ad esempio sulla base della letteratura.

5.3.1.1. Infettività e patogenicità orali

Devono essere indicate l'infettività e la patogenicità orali a seguito di una singola esposizione al microrganismo.

Deve essere effettuato uno studio sugli animali sottoposti a prova conformemente ai disciplinari pertinenti, salvo nel caso in cui il richiedente possa dimostrare l'assenza di infettività e di patogenicità orali applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, come stabilito al punto 5.2.

5.3.1.2. Infettività e patogenicità intratracheali/intranasali

Devono essere indicate l'infettività e la patogenicità intratracheali/intranasali a seguito di una singola esposizione al microrganismo. Il parere di esperti può suffragare la valutazione di quale delle due vie di esposizione sia più opportuno esaminare, sulla base delle proprietà biologiche del microrganismo e delle informazioni disponibili descritte ai punti 5.1 e 5.2.

Deve essere effettuato uno studio sugli animali sottoposti a prova conformemente ai disciplinari pertinenti, salvo nel caso in cui il richiedente possa dimostrare l'assenza di infettività e di patogenicità intratracheali/intranasali applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, come stabilito al punto 5.2.

5.3.1.3. Esposizione singola per via intravenosa, intraperitoneale o sottocutanea

La prova intravenosa, intraperitoneale o sottocutanea deve essere considerata un saggio altamente sensibile che consente di provocare, in particolare, l'infettività. Per valutare i risultati delle prove orali e intratracheali/intranasali in caso di incertezza può essere utilizzato lo scenario più pessimistico, ossia quello che prevede la penetrazione del microrganismo attraverso la barriera cutanea con conseguente ingresso nell'organismo in concentrazione elevata.

La scelta della via di esposizione che è più opportuno esaminare deve basarsi sulle proprietà biologiche del microrganismo e sulle informazioni disponibili prescritte ai punti 5.1 e 5.2.

Deve essere effettuato uno studio sugli animali sottoposti a prova conformemente ai disciplinari pertinenti, salvo nel caso in cui il richiedente possa dimostrare l'assenza di infettività e di patogenicità intravenose, intraperitoneali o sottocutanee applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, come stabilito al punto 5.2.

5.3.2. Coltura cellulare

Queste informazioni devono essere indicate per i microrganismi che si replicano all'interno delle cellule, come virus, viroidi o, se del caso, batteri e protozoi, salvo nel caso in cui le informazioni fornite conformemente alle sezioni 1, 2 e 3 dimostrino chiaramente che il microrganismo non si replica negli organismi omeotermi (a sangue caldo).

Se queste informazioni sono richieste, per la coltura cellulare devono essere utilizzate colture di cellule o tessuti umani prelevati da organi diversi. La scelta può essere determinata dagli organi bersaglio previsti dopo l'infezione. In mancanza di colture di cellule o tessuti umani di particolari organi devono essere utilizzate colture di cellule e tessuti di altri mammiferi. Per i virus occorre prestare particolare attenzione alla capacità di interagire con il genoma umano.

5.4. Studi specifici sull'infettività e sulla patogenicità del microrganismo

Qualora, sulla base del parere di esperti, le informazioni disponibili (cfr. punto 5.2) o gli effetti osservati negli studi sull'infettività e sulla patogenicità a dose singola (cfr. punto 5.3.1) richiedano ulteriori indagini, devono essere effettuati studi specifici sull'infettività e/o sulla patogenicità, in particolare in caso di stretta correlazione tassonomica con microrganismi patogeni per gli esseri umani o per gli animali.

Se richiesti, tali studi devono essere progettati singolarmente, sulla base dei particolari parametri da osservare e degli obiettivi da conseguire.

5.5. Informazioni e studi di tossicità sui metaboliti

5.5.1. Informazioni sui metaboliti

Devono essere trasmesse informazioni (ad esempio letteratura scientifica, risultati di studi) sulla caratterizzazione tossicologica dei metaboliti e sui pericoli individuati per la salute umana e animale ad essi associati, raccolte o prodotte allo scopo di identificare i metaboliti potenzialmente pericolosi o di escluderne la potenziale pericolosità.

Per i metaboliti per i quali è individuato un pericolo per la salute umana o animale deve essere fornita una stima dell'esposizione umana a norma dei punti 6.1 e 7.2.1.

5.5.2. Ulteriori studi di tossicità sui metaboliti potenzialmente pericolosi

Per i metaboliti potenzialmente pericolosi, identificati sulla base delle informazioni fornite sui pericoli per gli esseri umani o per gli animali (cfr. punto 5.5.1) e sulla loro esposizione (cfr. punti 6.1, 7.2.1 e 7.2.2) di cui al punto 2.8, i valori tossicologici di riferimento devono essere stabiliti sulla base delle informazioni tossicologiche disponibili per ciascun metabolita potenzialmente pericoloso. I valori di riferimento devono consentire di effettuare valutazioni dei rischi per gli operatori, i lavoratori, gli astanti, i residenti e i consumatori, a seconda dei casi, salvo nel caso in cui sia possibile effettuare una valutazione dei rischi con altri mezzi (ad esempio mediante una valutazione qualitativa o la nozione di soglia di allarme tossicologico (TTC)).

Se non è possibile stabilire valori di riferimento sulla base delle informazioni già esistenti o se gli effetti segnalati richiedono ulteriori indagini, possono essere necessari studi da effettuarsi sulla base di un approccio caso per caso (ad esempio studi di tossicità a breve termine e studi di genotossicità). Se vengono condotti studi di tossicità sui metaboliti, devono essere soddisfatti i requisiti di cui alla parte A per il tipo specifico di studio.

Per gli organismi che non sono stati oggetto di studi approfonditi, ossia qualora la quantità di informazioni pubblicate non sia sufficiente a trarre conclusioni sulla produzione di metaboliti potenzialmente pericolosi, deve essere condotto uno studio di tossicità a dose ripetuta sulle frazioni pertinenti dell'MPCA fabbricato, conformemente alle disposizioni della parte A per lo stesso tipo di studio. La decisione di richiedere ulteriori studi deve basarsi sul tipo di effetti tossici eventualmente osservati nel corso di tale studio di tossicità a dose ripetuta e sul giudizio di esperti.

6. RESIDUI IN O SU PRODOTTI, ALIMENTI PER L'UOMO E ALIMENTI PER GLI ANIMALI TRATTATI

Introduzione

Devono essere forniti i dati sui residui come prescritto al punto 6.2, salvo nel caso in cui:

- applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati alle informazioni trasmesse conformemente alle sezioni 2, 3, 5 e 7, si possa dimostrare che gli eventuali metaboliti potenzialmente pericolosi identificati (cfr. punto 2.8) non sono pericolosi per gli esseri umani in conseguenza dell'uso previsto,

- si possa concludere, attraverso una stima dell'esposizione dei consumatori ai residui di metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana (cfr. punto 5.5.1), che il rischio per i consumatori è accettabile, oppure

- il microrganismo sia un virus.

6.1. Stima dell'esposizione dei consumatori ai residui

Deve essere fornita una stima dell'esposizione dei consumatori ai metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana sulla base delle informazioni trasmesse conformemente al punto 5.5.1, tenuto conto dell'uso previsto.

La stima deve comprendere, per i metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana, un calcolo dei livelli previsti di residui di tali metaboliti sulle parti commestibili delle colture trattate sulla base delle stime più pessimistiche, tenuto conto delle buone pratiche agricole critiche, dell'ecologia del microrganismo, come il suo stile di vita (ad esempio saprofitario, parassitario, endofitico), della gamma di ospiti, del ciclo di vita, dei requisiti di crescita della popolazione, nonché delle condizioni che determinano la produzione del metabolita per il quale è stato individuato un pericolo per la salute umana e le proprietà di tale metabolita.

La stima dell'esposizione ai residui di metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana può essere suffragata anche da misurazioni dirette del metabolita, ad esempio per dimostrarne l'assenza sulle parti commestibili al momento del raccolto. Nel determinare la necessità di effettuare misurazioni dirette si deve tenere conto della possibilità di esposizione al metabolita prodotto dopo l'applicazione sulle parti commestibili (produzione in situ) e della rilevanza di tale esposizione. Ciò può comprendere un confronto tra il livello di fondo del metabolita e il suo livello elevato dovuto al trattamento con il prodotto fitosanitario contenente la sostanza attiva. Gli approcci read-across devono essere motivati.

Una stima dell'esposizione ai metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana può essere suffragata da misurazioni dirette della densità del microrganismo sulle parti commestibili delle colture trattate, ad esempio se non è possibile dimostrare in maniera adeguata che la produzione in situ del metabolita non è pertinente per i consumatori. Tali misurazioni devono essere effettuate in condizioni d'uso normali e conformemente alle buone pratiche agricole.

La stima deve tenere conto, in funzione dei casi, dell'intero ciclo di vita delle colture (ad esempio, pre-raccolto e post-raccolto), al fine di consentire un'adeguata valutazione del rischio per i consumatori. Deve essere applicato un approccio basato sulla forza probante dei dati. Se del caso, deve essere fornita un'adeguata motivazione per il ricorso al read-across (ad esempio tra sostanze, membri di una specie o condizioni climatiche differenti).

Sulla base della stima dell'esposizione deve essere effettuata una valutazione indicativa dei rischi per i consumatori al fine di dimostrare che l'esposizione prevista ai metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana non costituisce un rischio dietetico inaccettabile per i consumatori.

6.2. Produzione di dati sui residui

Per i metaboliti potenzialmente pericolosi identificati a norma del punto 2.8 e per i quali non è stato dimostrato in maniera adeguata che il rischio per i consumatori è accettabile sulla base delle informazioni fornite a norma del punto 6.1, deve essere richiesto il pacchetto contenente i dati sui residui di cui alla sezione 6 della parte A, che comprenda studi pertinenti. Gli studi devono essere effettuati con un prodotto fitosanitario rappresentativo al fine di analizzare e, se possibile, quantificare i diversi metaboliti potenzialmente pericolosi identificati come descritto al punto 2.8.

Se è richiesto un pacchetto contenente i dati sui residui:

- la metà delle prove controllate sui residui deve essere costituita da prove di decadimento dei residui che comprendano almeno una misurazione post-raccolto, salvo nel caso in cui si possa dimostrare che al momento del raccolto sono presenti solo microrganismi non vitali,

- devono essere fornite informazioni sui livelli del microrganismo e sulle concentrazioni dei metaboliti potenzialmente pericolosi,

- deve essere effettuata una valutazione dei rischi per i consumatori sulla base delle prove sui residui, al fine di dimostrare che l'esposizione non costituisce un rischio inaccettabile per i consumatori.

7. PRESENZA AMBIENTALE DEL MICRORGANISMO, COMPRESI IL DESTINO E IL COMPORTAMENTO DEI METABOLITI POTENZIALMENTE PERICOLOSI

Introduzione

i) La presente sezione stabilisce i requisiti che consentono di determinare le implicazioni ecologiche del microrganismo, considerata la sua presenza nei pertinenti comparti ambientali, e di valutare la potenziale esposizione degli esseri umani e degli organismi non bersaglio alla sostanza attiva e, se del caso, ai metaboliti potenzialmente pericolosi. Le informazioni sulle proprietà biologiche e sull'ecologia del microrganismo nonché sul suo uso previsto, ossia le informazioni trasmesse conformemente alle sezioni da 1 a 6, come la presenza negli ambienti europei, costituiscono la principale fonte di informazioni. Tali informazioni possono essere integrate da dati tratti dalla letteratura, indagini di laboratorio o misurazioni sul campo.

ii) Le informazioni fornite per il microrganismo e per uno o più preparati contenenti il microrganismo devono essere sufficienti a consentire una valutazione dell'esposizione degli organismi non bersaglio al microrganismo. Devono essere inoltre fornite informazioni sufficienti a consentire una valutazione dei metaboliti potenzialmente pericolosi eventualmente identificati a norma del punto 2.8.

iii) Le informazioni fornite devono essere sufficienti a individuare le misure necessarie per ridurre al minimo l'impatto sulle specie non bersaglio e sull'ambiente.

7.1. Presenza ambientale del microrganismo

7.1.1. Densità ambientale prevista del microrganismo

7.1.1.1. Suolo

Deve essere stimata la densità ambientale prevista del microrganismo nel suolo dopo il trattamento con il prodotto fitosanitario contenente tale microrganismo nelle condizioni d'impiego proposte, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri adeguatamente l'assenza di pericolo a norma della sezione 8.

7.1.1.2. Acqua

Deve essere stimata la densità ambientale prevista del microrganismo nelle acque di superficie dopo il trattamento con il prodotto fitosanitario contenente tale microrganismo nelle condizioni d'impiego proposte, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri adeguatamente l'assenza di pericolo a norma della sezione 8.

7.1.2. Esposizione a microrganismi notoriamente patogeni per le piante o per altri organismi

Per i microrganismi non presenti nei pertinenti ambienti europei al più alto livello tassonomico pertinente e notoriamente patogeni per le piante o per altri organismi (cfr. punti 2.2 e 2.3) devono essere indicati gli organismi ospiti in cui si prevede la proliferazione del microrganismo. Se gli organismi non bersaglio di cui alla sezione 8 possono essere esposti agli organismi ospiti colonizzati dall'agente patogeno, devono essere fornite informazioni sulla probabilità e, se del caso, sul livello di esposizione.

Tali informazioni possono essere fornite sulla base delle proprietà biologiche (cfr. sezione 2), dei dati tratti dalla letteratura e/o degli studi richiesti a norma della sezione 8.

7.1.3. Valutazione qualitativa dell'esposizione al microrganismo

Deve essere effettuata una valutazione qualitativa dell'esposizione al microrganismo se:

- si osservano effetti avversi su organismi non bersaglio (cfr. sezione 8) dopo un'esposizione a concentrazioni rilevanti sotto il profilo ambientale, sulla base della densità ambientale prevista del microrganismo calcolata come stabilito al punto 7.1.1, oppure se le informazioni non sono sufficienti a trarre conclusioni al riguardo, oppure

- tenuto conto delle informazioni di cui al punto 7.2, è individuato un rischio potenziale per gli esseri umani o per gli organismi non bersaglio, oppure se le informazioni non sono sufficienti a trarre conclusioni al riguardo.

Se necessaria per fornire informazioni a sostegno della valutazione dei rischi, deve essere fornita una valutazione qualitativa dell'esposizione al microrganismo applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati. Tale valutazione qualitativa deve tenere conto delle densità ambientali previste calcolate a norma del punto 7.1.1 e può basarsi sull'ecologia del microrganismo, come il suo stile di vita (ad esempio saprofitario, parassitario, endofitico), sulla gamma di ospiti e sulle densità di ospiti possibili, sul ciclo di vita, sui requisiti di crescita della popolazione o sui dati di monitoraggio disponibili al più alto livello tassonomico pertinente. Deve essere fornita un'adeguata motivazione per il ricorso al read-across (ad esempio tra ceppi della stessa specie).

7.1.4. Dati sperimentali sull'esposizione al microrganismo

Se, tenuto conto delle informazioni fornite a norma dei punti 7.1.1, 7.1.2, 7.1.3 e 7.2, viene individuato un rischio potenziale per gli esseri umani o per gli organismi non bersaglio, o se le informazioni non sono sufficienti a trarre conclusioni al riguardo, deve essere determinata la densità della popolazione del microrganismo nei pertinenti comparti ambientali (ad esempio suolo, acqua, superfici delle piante).

I dati sperimentali devono includere le densità di popolazione misurate in un lasso di tempo comprendente la fase precedente l'applicazione e quella immediatamente successiva, al fine di dimostrare il potenziale calo della densità di popolazione.

7.2. Destino e comportamento dei metaboliti potenzialmente pericolosi

7.2.1. Concentrazione ambientale prevista

Nel caso in cui nell'MPCA fabbricato siano presenti metaboliti pericolosi per gli esseri umani o per gli organismi non bersaglio (cfr. punti 5.5.1 e 8.8.1), deve essere indicata la concentrazione ambientale prevista dei metaboliti nel pertinente comparto ambientale (ossia suolo, acque di superficie, acque freatiche o aria). Se non è possibile dimostrare in maniera adeguata che la produzione in situ dei metaboliti non è rilevante ai fini della valutazione dei rischi, devono essere applicate le disposizioni stabilite al punto 7.2.2.

Non è necessario calcolare la concentrazione ambientale prevista per i metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana o per gli organismi non bersaglio, che sono prodotti in situ ma non sono presenti nell'MPCA fabbricato.

7.2.2. Valutazione qualitativa dell'esposizione

Qualora siano identificati metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per la salute umana o per gli organismi non bersaglio (cfr. punti 5.5.1 e 8.8.1), deve essere effettuata una valutazione qualitativa dell'esposizione a tali metaboliti se le informazioni fornite a norma del punto 7.2.1 non sono sufficienti a trarre conclusioni riguardo a un rischio accettabile per gli organismi non bersaglio o all'assenza di rischi per la salute umana.

Se necessaria, la valutazione può basarsi sulle conoscenze esistenti:

- sul microrganismo, ad esempio su ecologia, stile di vita, gamma di ospiti, ciclo di vita, requisiti di crescita della popolazione, dati di monitoraggio disponibili al più alto livello tassonomico pertinente o condizioni che determinano la produzione del metabolita, oppure

- sul metabolita, ad esempio sulle proprietà fisiche e chimiche o sui livelli di fondo.

Deve essere applicato un approccio basato sulla forza probante dei dati. Deve essere fornita un'adeguata motivazione per il ricorso al read-across (ad esempio tra sostanze, membri di una specie o condizioni climatiche differenti).

7.2.3. Dati sperimentali sull'esposizione

Devono essere forniti dati sperimentali sull'esposizione per i metaboliti potenzialmente pericolosi identificati a norma del punto 2.8 per i quali le informazioni di cui ai punti 7.2.1 e 7.2.2 non sono sufficienti a trarre conclusioni riguardo a un rischio accettabile per gli organismi non bersaglio o all'assenza di rischi per la salute umana.

In tali casi, e se tecnicamente possibile, devono essere fornite informazioni sulla concentrazione del metabolita potenzialmente pericoloso nei pertinenti comparti ambientali (ad esempio suolo, acque di superficie, acque freatiche, aria, fiori, foglie, radici, organismi ospiti) che siano sufficienti a consentire una valutazione. Lo studio deve essere condotto conformemente alle disposizioni pertinenti della parte A per il tipo di studio in questione.

8. STUDI ECOTOSSICOLOGICI

Introduzione

i) La presente sezione stabilisce i requisiti relativi ai dati al fine di consentire:

- la valutazione dei potenziali effetti avversi sugli organismi non bersaglio che potrebbero essere esposti al microrganismo e ai metaboliti potenzialmente pericolosi rilevanti ad esso associati, e

- l'individuazione delle prove pertinenti da effettuare su specifici organismi non bersaglio sulla base delle informazioni relative alle proprietà intrinseche, in modo da limitare le prove a quanto necessario per concludere la valutazione dei rischi.

Deve essere prestata particolare attenzione alle specie microbiche la cui presenza nei pertinenti ambienti europei non è nota. Le informazioni fornite devono essere sufficienti a determinare la gamma di ospiti a livello fisiologico ed ecologico (unitamente all'analisi dei principali tratti biologici dei microrganismi) al fine di valutare gli impatti sugli organismi non bersaglio.

ii) Le informazioni fornite al più alto livello tassonomico maggiormente pertinente, insieme a quelle fornite per uno o più preparati contenenti il microrganismo, devono essere sufficienti a consentire una valutazione dell'impatto sulle specie non bersaglio che potrebbero essere soggette a un rischio derivante dall'esposizione al microrganismo. Nel trasmettere tali informazioni il richiedente deve tenere conto del fatto che l'impatto sulle specie non bersaglio può derivare da un'esposizione singola, prolungata o ripetuta e può essere reversibile o irreversibile. Inoltre le informazioni fornite devono essere sufficienti a:

- decidere se il microrganismo possa essere approvato,

- specificare le opportune condizioni o restrizioni cui subordinare l'eventuale approvazione,

- permettere una valutazione dei rischi a breve e lungo termine per le specie non bersaglio - popolazioni, comunità e processi - a seconda dei casi, e

- specificare le eventuali precauzioni ritenute necessarie per la protezione delle specie non bersaglio.

iii) In generale gli studi sperimentali devono avere una durata sufficiente a consentire l'incubazione, l'infezione e la manifestazione degli effetti avversi negli organismi non bersaglio, in funzione delle proprietà biologiche del microrganismo. Gli studi forniti devono tenere conto della dose di applicazione massima raccomandata o della concentrazione ambientale prevista, dell'esposizione che può derivare dagli usi previsti e del potenziale di proliferazione del microrganismo nell'ambiente o nell'ospite.

Al fine di distinguere tra la patogenicità del microrganismo vivo e gli effetti tossici determinati dai suoi metaboliti potenzialmente pericolosi, oltre al gruppo di controllo non trattato devono essere inclusi controlli appropriati, quali forme inattivate dei microrganismi vivi e/o controlli sterili con i filtrati/surnatanti.

iv) Se sono richiesti studi sulla patogenicità/sull'infettività per uno qualsiasi dei gruppi di organismi non bersaglio di cui ai punti da 8.1 a 8.6, la scelta delle specie appropriate di tale gruppo di organismi non bersaglio deve basarsi sulle proprietà biologiche del microrganismo (compresi la specificità della gamma di ospiti, il meccanismo d'azione e l'ecologia) e sui modelli d'impiego proposti per il prodotto fitosanitario (ad esempio colture trattate, frequenza, tempi, modelli d'impiego quali spruzzatura o spazzolatura) e prendere in considerazione i disciplinari pertinenti, se disponibili.

Possono essere condotti ulteriori studi, compresi studi su altre specie, se le prove di cui ai punti da 8.1 a 8.6 hanno evidenziato effetti avversi per uno o più organismi non bersaglio.

v) Devono essere indicati tutti gli effetti avversi noti sull'ambiente. Possono essere necessari ulteriori studi al fine di esaminare i probabili meccanismi implicati e valutare la rilevanza di tali effetti.

vi) Può essere necessario condurre studi separati per i metaboliti potenzialmente pericolosi, identificati a norma del punto 2.8, che costituiscono un rischio rilevante per gli organismi non bersaglio. Lo studio sugli organismi non bersaglio deve essere condotto conformemente alle pertinenti disposizioni della parte A.

vii) Allo scopo di facilitare la valutazione della significatività dei risultati ottenuti, nelle varie prove effettuate occorre utilizzare la stessa specie, la stessa origine registrata o, se possibile, lo stesso ceppo di ciascuna specie non bersaglio rilevante.

8.1. Effetti sui vertebrati terrestri

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per i vertebrati terrestri (ad esempio mammiferi, uccelli, rettili e anfibi) sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3, 5 e 7 e delle informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che la patogenicità/l'infettività del microrganismo per i vertebrati terrestri non bersaglio può essere valutata sulla base della sintesi fornita.

Se tali studi sono richiesti:

- deve essere effettuata una necroscopia macroscopica e

- per i microrganismi con un meccanismo d'azione patogeno o per i virus (ad esempio entomopatogeni) che si prevede proliferino in maniera significativa nell'ambiente dopo un'applicazione, la dose orale somministrata negli studi può essere motivata sulla base delle informazioni trasmesse a norma dei punti 7.1.1 e 7.1.2.

8.2. Effetti sugli organismi acquatici

8.2.1. Effetti sui pesci

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per i pesci sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per i pesci può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione dei pesci al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.2.2. Effetti sugli invertebrati acquatici

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per gli invertebrati acquatici sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per gli invertebrati acquatici può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione degli invertebrati acquatici al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.2.3. Effetti sulle alghe

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per le alghe sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sugli effetti patogeni/infettivi sulla crescita e sul tasso di crescita delle alghe se è noto che il microrganismo ha un meccanismo d'azione erbicida o è strettamente correlato dal punto di vista tassonomico con un fitopatogeno, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per le alghe può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione delle alghe al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.2.4. Effetti sulle macrofite acquatiche

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per le macrofite acquatiche sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sugli effetti patogeni/infettivi sulle macrofite acquatiche se è noto che il microrganismo ha un meccanismo d'azione erbicida o è strettamente correlato dal punto di vista tassonomico con un fitopatogeno, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per le macrofite acquatiche può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione delle macrofite acquatiche al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.3. Effetti sulle api

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per le api sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, anche sullo stadio adulto e larvale, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per le api può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione delle api al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio studi in campo in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.4. Effetti sugli artropodi non bersaglio diversi dalle api

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per gli artropodi non bersaglio diversi dalle api sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per gli artropodi non bersaglio diversi dalle api può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione degli artropodi non bersaglio diversi dalle api al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Gli studi eventualmente richiesti devono essere effettuati su due specie di artropodi diversi dalle api che svolgono un ruolo nel controllo biologico e che comprendono diversi gruppi tassonomici (ordini), se possibile, per i quali sono disponibili protocolli per le prove concordati, e il richiedente deve fornire una motivazione per il numero e la tassonomia delle specie sottoposte a prova. Tali prove possono inoltre prevedere condizioni che influenzano la crescita o la vitalità del microrganismo.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio prove di laboratorio estese o studi in campo in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.5. Effetti sui mesorganismi e sui macrorganismi non bersaglio nel suolo

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per i mesorganismi e i macrorganismi non bersaglio del suolo sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sulla patogenicità/sull'infettività, salvo nel caso in cui:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per i mesorganismi e i macrorganismi non bersaglio del suolo possa essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si preveda che l'esposizione dei mesorganismi e dei macrorganismi del suolo al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Gli studi eventualmente richiesti devono essere effettuati su due specie di mesorganismi e di macrorganismi scelte sulla base delle proprietà biologiche del microrganismo oggetto di valutazione, se possibile, per le quali sono disponibili protocolli per le prove concordati.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.6. Effetti sulle piante terrestri non bersaglio

Deve essere fornita una sintesi sull'infettività e sulla patogenicità potenziali del microrganismo per le piante terrestri non bersaglio sulla base delle informazioni già fornite a norma delle sezioni 1, 2, 3 e 7 e di altre informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte affidabile.

Devono essere effettuati studi pertinenti sugli effetti patogeni/infettivi sulle piante terrestri non bersaglio se è noto che il microrganismo ha un meccanismo d'azione erbicida o è strettamente correlato dal punto di vista tassonomico con un fitopatogeno, salvo nel caso in cui il richiedente dimostri, applicando un approccio basato sulla forza probante dei dati, che:

- la patogenicità/l'infettività del microrganismo per le piante terrestri non bersaglio può essere valutata sulla base della sintesi fornita, oppure

- si prevede che l'esposizione delle piante non bersaglio al microrganismo sia nulla sulla base delle informazioni fornite a norma della sezione 7.

Qualora in tali studi si osservino effetti avversi, devono essere effettuati ulteriori studi pertinenti (ad esempio in condizioni rappresentative conformemente alle condizioni d'impiego proposte).

8.7. Ulteriori studi sul microrganismo

Può essere necessario presentare ulteriori dati sulla patogenicità/sull'infettività potenziale del microrganismo per specie non bersaglio diverse dalle specie valutate al fine di soddisfare i requisiti stabiliti ai punti da 8.1 a 8.6.

I dati possono anche consistere in una sintesi comprendente le informazioni già fornite a norma delle sezioni 2, 3, 5 e 7, nonché le informazioni che possono essere ricavate da qualsiasi altra fonte o da ulteriori studi sull'infettività e sulla patogenicità.

8.8. Informazioni e studi di tossicità sui metaboliti

8.8.1. Informazioni sui metaboliti

Devono essere trasmesse informazioni (ad esempio letteratura scientifica, risultati di studi) sulla caratterizzazione tossicologica dei metaboliti e sui pericoli individuati per gli organismi non bersaglio ad essi associati, raccolte o prodotte allo scopo di identificare i metaboliti potenzialmente pericolosi o di escluderne la potenziale pericolosità.

Per i metaboliti per i quali è stato individuato un pericolo per gli organismi non bersaglio deve essere fornita una stima dell'esposizione degli organismi non bersaglio rilevanti a norma del punto 7.2.1.

8.8.2. Ulteriori studi di tossicità sui metaboliti potenzialmente pericolosi

Per i metaboliti potenzialmente pericolosi, identificati sulla base delle informazioni fornite sui pericoli per gli organismi non bersaglio (cfr. punto 8.8.1) e sulla loro esposizione (cfr. punti 7.2.1 e 7.2.2) di cui al punto 2.8, devono essere fornite ulteriori informazioni sulla loro tossicità per gli organismi non bersaglio che sono rilevanti (ad esempio in base all'esposizione e all'indicazione della tossicità) tra quelli descritti ai punti da 8.1 a 8.6. Qualora sia necessario produrre dati sperimentali, devono essere presentati i pertinenti studi di ecotossicologia di cui alla sezione 8 della parte A.»

________________

[1] Direttiva 2010/63/UE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 22 settembre 2010, sulla protezione degli animali utilizzati a fini scientifici (GU L 276 del 20.10.2010).

[2] Regolamento (CE) n. 1272/2008 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 16 dicembre 2008, relativo alla classificazione, all'etichettatura e all'imballaggio delle sostanze e delle miscele che modifica e abroga le direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE e che reca modifica al regolamento (CE) n. 1907/2006 (GU L 353 del 31.12.2008).

[3] Regolamento (CE) n. 396/2005 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 23 febbraio 2005, concernente i livelli massimi di residui di antiparassitari nei o sui prodotti alimentari e mangimi di origine vegetale e animale e che modifica la direttiva 91/414/CEE del Consiglio (GU L 70 del 16.3.2005).

[4] Direttiva 2004/10/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, dell'11 febbraio 2004, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative relative all'applicazione dei principi di buona pratica di laboratorio e al controllo della loro applicazione per le prove sulle sostanze chimiche (GU L 50 del 20.2.2004).

[5] Regolamento (UE) n. 284/2013 della Commissione, del 1° marzo 2013, che stabilisce i requisiti relativi ai dati applicabili ai prodotti fitosanitari, conformemente al regolamento (CE) n. 1107/2009 del Parlamento europeo e del Consiglio relativo all'immissione sul mercato dei prodotti fitosanitari (GU L 93 del 3.4.2013).

[6] Nazioni Unite, New York e Ginevra (2009), ISBN 978-92-1-139135-0.

[7] GU L 396 del 30.12.2006.

[8] GU L 365 del 31.12.1994.

[9] aLAEO è l'abbreviazione di «LAEO acuto».

[10] LD₅₀ è l'abbreviazione di «dose letale, 50 %», cioè la dose necessaria per uccidere la metà della popolazione sottoposta a prova dopo una determinata durata della prova.

[11] GU L 131 del 5.5.1998.

[12] mg/kg p.c./giorno = mg di sostanza attiva / kg di peso corporeo delle specie interessate / giorno.

[13] Nella presente sezione gli intervalli di sicurezza si riferiscono agli intervalli pre-raccolto, periodi di attesa o di immagazzinamento nel caso di utilizzi post-raccolto.

[14] Pubblicazione delle Comunità europee (2011) ISBN: 978-92-79-16228-2.

[15] GU L 327 del 22.12.2000.

[16] LR₅₀ è l'abbreviazione di «tasso letale, 50 %», cioè il tasso di applicazione necessario per uccidere la metà della popolazione sottoposta a prova dopo una determinata durata della prova.

[17] ER₅₀ è l'abbreviazione di «percentuale di effetto, 50 %», cioè la percentuale di applicazione necessaria per causare un effetto nella metà della popolazione sottoposta a prova dopo una determinata durata della prova.

[18] Regolamento delegato (UE) 2021/1760 della Commissione, del 26 maggio 2021, che integra il regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio mediante la definizione di criteri per la designazione degli antimicrobici che devono essere riservati al trattamento di determinate infezioni nell'uomo (GU L 353 del 6.10.2021).

[19] Regolamento (UE) 2019/6 del Parlamento europeo e del Consiglio, dell'11 dicembre 2018, relativo ai medicinali veterinari e che abroga la direttiva 2001/82/CE (GU L 4 del 7.1.2019).

[20] https://www.who.int/publications/i/item/9789241515528

[21] Regolamento (CE) n. 1907/2006 del Parlamento europeo e del Consiglio, del 18 dicembre 2006, concernente la registrazione, la valutazione, l'autorizzazione e la restrizione delle sostanze chimiche (REACH), che istituisce un'agenzia europea per le sostanze chimiche, che modifica la direttiva 1999/45/CE e che abroga il regolamento (CEE) n. 793/93 del Consiglio e il regolamento (CE) n. 1488/94 della Commissione, nonché la direttiva 76/769/CEE del Consiglio e le direttive della Commissione 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE e 2000/21/CE (GU L 396 del 30.12.2006).

[22] https://www.efsa.europa.eu/en/topics/topic/qualified-presumption-safety-qps.

[23] Direttiva 98/24/CE del Consiglio, del 7 aprile 1998, sulla protezione della salute e della sicurezza dei lavoratori contro i rischi derivanti da agenti chimici durante il lavoro (quattordicesima direttiva particolare ai sensi dell'articolo 16, paragrafo 1, della direttiva 89/391/CEE) (GU L 131 del 5.5.1998).

[24] https://doi.org/10.2903/j.efsa.2021.6377